Ou o estranho caso de um super-olfato que pode mudar a forma de se diagnosticar o mal de Parkinson

O marido de Joy Milne morreu com 65 anos. Ele era um anestesista antes de ter sido diagnosticado com o mal de Parkinson, aos 45 anos de idade. Cerca de uma a cada 500 pessoas sofrem com o mal de Parkinson -- são de 7 a 10 milhões de pessoas no mundo todo sofrendo com a doença. A condição é neurodegenerativa, incurável, afetando a forma como as pessoas se movimentam, conversam, interagem socialmente e dormem. A causa é uma lenta mortalidade de neurônios dopaminérgicos no cérebro. Ainda não sabemos por que esses neurônios são preferencialmente atacados ou exatamente quando começam a morrer.

A britânica Joy notou que o cheiro do marido havia mudado muito antes do diagnostico clinico, seis anos antes. Imaginou que fosse o suor do marido junto com algum químico usado durante as anestesias. Segundo ela, o novo odor é difícil de descrever, é sutil como o almíscar e apareceu ocasionalmente. O cheiro foi ficando mais forte ao mesmo tempo que os sintomas de cansaço e descontrole motor ficavam cada vez mais evidentes em seu marido. Ela só foi conectar o novo cheiro com o mal de Parkinson quando participou de um evento de caridade para arrecadar fundos para a causa. Foi lá que ela encontrou diversas pessoas com o mesmo distinto cheiro.

E foi por mero acaso que Joy comentou essa relação com um cientista inglês que achou o fato bizarro. O cientista, Dr. Tilo Kunath, desafiou Joy a um teste. Ela teria que distinguir entre 12 camisetas, quais haviam sido usadas por pacientes com Parkinson. O nariz de Joy foi quase infalível, “errou” apenas um. Ela identificou corretamente os seis pacientes. O individuo controle que ela havia supostamente havia classificado como doente erroneamente acabou sendo diagnosticado com Parkinson oito meses depois, quando os sintomas começaram a ficar evidentes nesse individuo. Isso sim é o que eu chamo de nariz.., digo, diagnostico preciso!

O resultado repercutiu nos laboratório mundo afora que estudam Parkinson, afinal encontrar uma forma de se diagnosticar a doença nos estágios iniciais é benéfico para o paciente. Existem laboratórios confirmando essas observações de forma independente e procurando quais seriam os sinais químicos exalados pela pele dos pacientes com Parkinson que Joy estaria detectando. Resultados recentes sugerem uma alteração nas glândulas sebáceas dos pacientes, uma observação que os dermatologistas já haviam descrito nos anos 20, mas completamente ignorada por neurocientistas. Outros estudos descobriram que a alfa-nucleina, proteína que se acumula nos cérebros de indivíduos com Parkinson, também se acumula na pele e pode ser a responsável pelo cheiro característico identificado por Joy. Uma hipótese alternativa sugere que o cheiro vem de bactérias, não do corpo humano, que colonizam preferencialmente a pele dos pacientes. O mecanismo exato desse processo ainda é um mistério.

Hoje em dia, ainda é extremamente difícil de se diagnosticar o mal de Parkinson. Ainda usamos os métodos utilizados por Dr. James Parkinson em 1917, que consiste na observação clinica da pessoa e dos sintomas. Uma ferramenta para se diagnosticar o Parkinson antes de os sintomas realmente começarem a surgir seria transformador. Pacientes, familiares e profissionais de saúde poderiam discutir antecipadamente quais os melhores tratamentos, monitorar a progressão da doença, e oferecer melhores oportunidades para essas pessoas. Pacientes diagnosticados dessa forma seriam também uteis na pesquisa acadêmica, e poderiam nos ensinar fatores relacionados com a trajetória clinica e eventuais formas de se retardar o aparecimento dos sintomas.

Pode até ter sido uma descoberta ocasional, mas isso não desmerece o fato de que essa historia tem o potencial de gerar um impacto muito grande na vida de diversas crianças que podem sofrer com essa condição num futuro próximo.

Foto: o casal Milne em visita à Escócia (Reprodução/Facebook/Parkinson's UK in Scotland)

O conceito “autismo” vem se modificando com os anos, é um alvo em movimento. Já não representa o mesmo que era há alguns anos. A abrangência do autismo serve a propósitos diferentes e até como ferramenta politica. Por exemplo, a democrata e candidata ao governo dos EUA, Hillary Clinton, lançou recentemente seu plano de ação para os autistas.

Diferentemente do que acontecia no passado, o plano agora foca a oferta de serviços, principalmente para a população adulta, negligenciada por muito tempo, através de escolas e trabalhos que sejam mais acessíveis. Isso é ótimo, mas existe outra coisa que chama atenção. Não se fala abertamente em cura dos sintomas ou tratamento como se falava antes. Existe um contraste com planos propostos no passado, tanto pelos republicanos como democratas. É uma mudança radical de postura que não aconteceu com o mal de Parkinson, Alzheimer, câncer ou qualquer outra condição patológica humana. Para essas doenças, o tratamento ainda é o carro chefe.

A atitude de Hillary é influenciada pelo movimento da neurodiversidade. O único problema com esse movimento é que ele pode ser polarizador, principalmente no que diz respeito a prioridade de verbas públicas. A questão da neurodiversidade tem sido defendida principalmente por diversos autistas menos severos, que não percebem o autismo como algo completamente negativo e argumentam que a sociedade se beneficiaria ao celebrar mais essa inclusão. Até ai tudo bem, estamos de acordo. Mas o espectro autista não é só formado por eles. O espectro abrange também os casos mais severos, muitos não verbais e incapazes de se manifestar, seja pela fala, seja pelo voto. Para esse outro polo autista, a independência do autismo é prioridade. A busca dessa independência não deve jamais ser confundida com uma atitude eugenista, como pregam alguns extremistas.

Para ajudar os autistas mais severos, é preciso estudar a biologia do autismo e procurar formas de encontrar a cura dos sintomas, tratar ou reverter os efeitos mais corrosivos do autismo e buscar soluções para as co-morbidades do espectro, como problemas gastrointestinais ou risco de epilepsia, por exemplo. Para que isso aconteça, porém, é necessário um investimento significante e continuo em pesquisa fundamental para que se encontre perspectivas translacionais. Além disso, esse investimento deve cobrir os custos com ensaios clínicos, o que no autismo é sabidamente mais caro, justamente por causa da variabilidade clinica. Dá pra entender porque os mais radicais da neurodiversidade evitam falar em doença ou cura dos sintomas e levantam a bandeira da acessibilidade e inclusão a qualquer custo.

Num mundo ideal, com fontes de fomento grandes o suficiente, seriam feitos investimentos nas duas frentes: na inclusão e serviços, assim como na pesquisa e cura do autismo. O autismo nos faz pensar em adversidades e diversidade ao mesmo tempo. A dicotomia do mundo digital, somado a intolerância humana, são ingredientes perigosos demais e com o potencial de agravar ainda mais o discurso polarizado e radical. Mas sou otimista. É muito provável que no futuro o autismo como definição não exista mais e seja lembrado apenas como um conceito nebuloso, numa era pré-génetica personalizada. A estratificação genética dos casos de autismo irá, com toda certeza, ajudar a todos no espectro.

E lá se vai 2015.

Estive pensando no que poderia desejar a vocês, qual seria meu maior presente para aqueles que acompanham o Espiral. Depois de muito refletir, chego à conclusão que meu maior desejo é que você adquira o conceito da inevitabilidade da morte o quanto antes. Isso mesmo. Por mais que você consiga ler e entender, é pouco provável que você realmente acredite nisso: você vai morrer.

Um dos maiores enigmas de nossa espécie é nossa incapacidade de aceitar a própria morte. Esse fenômeno foi possivelmente selecionado evolutivamente em algum momento de nossa historia. Negar a morte permitiu que atingíssemos nosso maior nível de desenvolvimento humano. Tudo que somos hoje devemos à negação da nossa morte. Escrevi sobre isso anteriormente aqui.

A morte é um fato que sabemos ser verdade, mas que poucos conseguem aceitar e incorporar esse conceito por completo. É surpreendentemente difícil de imaginar: tente pensar o que é não existir. Você falhou. Imaginou algo como uma escuridão, tudo preto ou branco. Mas não haverá preto ou branco, não haverá cor porque não haverá você para perceber cores. E sua mente ressente essa idéia no que é hoje a maior limitação do cérebro humano. É simplesmente inconcebível imaginar nossa própria não-existência. Resta concluir que isso é impossível e que viveremos para sempre, mas não.

Tudo acaba. Toda locomoção desacelera, todo calor se torna frio. A vida é redemoinho numa correnteza de entropia, uma breve reação química que ilumina o que é escuro enquanto existe energia e depois se dissipa novamente no nada. Exatamente como a sua existência caro leitor.

O seu corpo é uma intricada e maravilhosa máquina orgânica, construída pela evolução juntando milhões de sistemas frágeis que se interconectam entre si. Conforme você envelhece, cada sistema começa a desacelerar, apresentar pequenas defeitos aqui e ali. Sem dúvidas, essa máquina se deteriora com o tempo e eventualmente se quebra. Quando um desses sistemas falha, a medicina e a ciência são capazes de consertá-lo, mas em um determinado momento, haverá diversos desses pequenos sistemas falhando. E como numa cascata de dominós, seus olhos, coração, pulmão, sua memória e seu corpo inteiro iram falhar. Você irá, inevitavelmente, morrer.

Embora seja difícil de assimilar essa verdade, é essencial que você aceite o quanto antes. Isso porque a cada segundo que se passa em que você nega sua mortalidade, corre o risco de desperdiçar momentos da sua preciosa e finita vida. Então, tente aceitar mais uma vez: você irá morrer e não há nada que se possa fazer para impedir isso.

Feliz e próspero ano novo leitor.

Deu zica. Este ano o Brasil enfrenta um surto de recém-nascidos com microcefalia que é alarmante. Ao que tudo indica, essa epidemia está relacionada a um vírus emergente, o zika vírus, que está se espalhando rapidamente pelo país e pode ser o responsável por uma das piores catástrofes na área de saúde de todos os tempos. São mais de mil casos suspeitos de microcefalia em diversos estados, principalmente no Nordeste. A microcefalia é uma malformação incurável que causa redução do volume cerebral, com consequências graves e permanentes para o desenvolvimento do individuo. É grave porque afeta fetos em formação e o comprometimento é para vida toda.

O zika vírus é um patógeno conhecido e identificado inicialmente em 1947 na floresta de Zika (Uganda), mas que desde 2007 estava restrito a África e Ásia. Esse vírus pertence ao gênero dos flavivírus, que inclui o vírus da dengue, febre amarela e do Nilo, e pode ser transmitido por um artrópode. No Brasil, são mais de 84 mil pessoas infectadas. No individuo adulto, o Zika pode passar despercebido, em alguns casos causando somente sintomas leves, como febre e dores pelo corpo. Não existe vacina para esse vírus.

Após alguns meses de silêncio, o governo federal finalmente se manifestou sobre o problema. Com ajuda da Organização Mundial da Saúde e do CDC (Centro de Controle de Doenças) dos EUA, que se preocupa com uma eventual contaminação no continente americano, resolveram montar uma operação de emergência. De acordo com nosso atual ministro da Saúde, Marcelo Castro, o caos pode ser consequência direta de um descaso com o programa de combate ao mosquito Aedes aegypti – o mosquito da dengue, e potencial agente transmissor do zika vírus.

Resolvi escrever sobre o assunto, refletindo sobre quais seriam as atitudes cientificas mais óbvias a serem tomadas. Isso não só seria uma oportunidade única para os cientistas brasileiros (pois o mecanismo de ação do vírus é ainda desconhecido), como permitiria que o governo investisse em soluções definitivas (ao invés de investir em evitar mosquitos). Os experimentos científicos descritos abaixo têm um baixo custo em comparação ao orçamento destinado ao extermínio de mosquitos e custos com futuros tratamentos para os afetados ao longo da vida.

A primeira coisa a fazer seria buscar uma relação causal do vírus com o fenótipo dos pacientes, algo inédito na literatura mundial. Até agora, temos apenas uma correlação entre o vírus e material biológico dos pacientes. E essa evidência não é robusta: apenas dois fetos infectados com o vírus e com o diagnóstico de microcefalia por ultrassom existem até o momento. O vírus também foi encontrado em tecidos de um outro bebê com microcefalia que morreu ao nascer. Existem outras evidências circunstanciais vindas de outros países e que, juntas, tornam essa alternativa plausível. É possível que a versão do zika vírus brasileiro seja uma variante ou linhagem genética mais patogênica, selecionada através de algumas características da população nordestina, como exposição ao vírus da dengue ou ao mosquito transmissor.

Mas a pergunta mais importante seria como o zika vírus causa microcefalia? Uma hipótese atraente seria que o zika vírus atravessasse a placenta, atingindo o feto em momentos críticos do desenvolvimento neural na gestação. O vírus poderia, por exemplo, infectar células do sistema nervoso central, causando a morte ou alterando o ciclo de células progenitoras neurais. Experimentos com modelos animais poderiam ajudar a confirmar essa correlação, mas o tempo de gestação humano é diferente da maioria dos animais em laboratório e ainda não sabemos se o vírus infectaria células nervosas de outras espécies.

Um outro experimento possível é colocar o vírus diretamente em contato com “minicérebros” humanos. Felizmente o Brasil é um dos poucos países do mundo que já possui esse tipo de tecnologia, inclusive com participação privada, que poderia agilizar esses experimentos. Esse experimento apenas forneceria resultado interpretável caso o vírus causasse morte ou alteração na replicação e especialização de células progenitoras neurais. Um resultado negativo indicaria que o vírus deva atuar de forma indireta.

Sinceramente, acho até mais provável que esse seja o caso, pois existem outros vírus já conhecidos que agem de forma indireta e causam problemas cerebrais. Nesse caso, o vírus não atingiria células progenitoras neurais diretamente, mas células da glia que, quando estimuladas, secretam moléculas imunológicas que afetam o desenvolvimento neural. Essa via pode também ser ativada pelo sistema imune da mãe quando infectada, e as moléculas imunológicas (não o vírus) seriam as responsáveis pela microcefalia. O mecanismo indireto é interessante do ponto de vista do vírus, pois sugere uma tentativa de coevolução. Uma análise genética, sequenciando o genoma da variante do zika brasileiro e comparando-a com as linhagens asiáticas e africanas, revelaria quais seriam os genes causadores da resposta imune e, consequentemente, da virulência inesperada no surto brasileiro.

Se realmente descobrirmos que o zika vírus é modulado por sinalização do sistema imune, poderemos contra-atacar sua atuação durante a gravidez com certos anti-inflamatórios, por exemplo. Seria, com toda certeza, um plano de ação muito mais eficaz do que tentar combater o zika evitando mosquitos, estratégia que o Brasil fracassou no passado.

Foto: TV Globo

A falta de doadores humanos para transplante é a maior barreira para o tratamento de falência de órgãos. Em muitos casos, utilizamos partes de órgãos de porcos, cuja anatomia e fisiologia é semelhante à dos humanos, como certas regiões do coração ou mesmo pele. No entanto, nesse tipo de xeno-transplante corre-se o risco em potencial da transmissão de vírus endógenos porcinos (PERVs) para o hospedeiro humano, causando uma série de outros problemas imunológicos, comprometendo o transplante.

O genoma dos porcos contém uma série de cópias de vírus dormentes, os PERVs, que não podem ser eliminados como fazemos para outros patógenos (via antibióticos ou criação em condições estéreis). Esses PERVs fazem parte do genoma do porco e foram acomodados lá por milhões de anos durante a evolução. Porém, ao entrar em contato com tecido humano, esses vírus endógenos acordam e conseguem infectar células humanas.

Recentemente, o grupo de George Church, um respeitado geneticista de Harvard, conseguiu inibir esses PERVs usando uma nova ferramenta genética (Yang e colegas, Science 2015). Diversos trabalhos anteriores haviam tentado inibir a transmissão dos PERVs usando vacinas, RNA de interferência ou fatores de transcrição artificiais, mas com sucesso reduzido. O time de Harvard usou a nova geração de enzimas de edição de DNA, conhecidas como CRISPR-Cas9, para inativar especificamente cópias de PERVs no genoma porcino. O problema é que essas enzimas, apesar de eficientes, nunca haviam sido usadas para atingir diversas regiões no genoma simultaneamente. Os PERVs possuem milhares de cópias espalhadas pelos cromossomos, aumentando a dificuldade do desafio.

A estratégia foi de encontrar regiões que eram comuns nos diversos PERVs e desenhar uma única enzima capaz de atingir a todos. Conseguiram construir uma versão da enzima que atingia 62 cópias ativas de PERVs no genoma do porco. O próximo teste foi funcional, ou seja, testar se células do porco geneticamente modificadas com a CRISPR-Cas9 seria ainda capaz de transmitir os PERVs para células humanas em um ensaio de co-cultura in vitro, simulando o contato das espécies durante um eventual transplante. A preocupação do grupo é que cópias inativas de PERVs poderiam ser usadas como modelos para corrigir as alterações feitas pelas enzimas modificadoras nos PERVs alvo. Mas a ausência de alterações genômicas foi um indicativo de que isso seria pouco provável. De qualquer maneira, o grupo fez o experimento e observou uma redução de até mil vezes na transmissão viral para células humanas.

O próximo passo dessa pesquisa é criar porcos transgênicos contendo essas enzimas para futuro uso em transplantes humanos. George Church é co-fundador de uma empresa de biotecnologia chamada eGENESIS, criada para aperfeiçoar esse processo e criar embriões de porcos para transplantes humanos. Se funcionar, a estratégia deve reduzir a dramática a fila de transplante de órgãos, que só nos EUA mata 30 americanos por dia.

O trabalho teve um grande impacto por diversas razões, mas principalmente porque mostrou um uso inesperado das CRISPR-Cas9 na edição genômica em sítios múltiplos (o máximo até então eram de 6 sítios genômicos ao mesmo tempo). Além disso, o trabalho inova no uso dessas ferramentas para controle de vírus endógenos com uma aplicação prática imediata em humanos. Os métodos descritos abrem novas possibilidades de edição genética em regiões repetitivas do genoma que possuem significado biológico, mas cuja manipulação genômica seria complicada.