대체 스플라이싱

Alternative splicing
대체 스플라이싱은 세 가지 단백질 아이소폼을 생성합니다.단백질 A는 모든 엑손들을 포함하고, 단백질 B와 C는 엑손 건너뛰기에서 비롯된다.

대체 스플라이싱 또는 대체 RNA 스플라이싱 또는 차등 스플라이싱은 단일 유전자가 여러 단백질을 코드화할 수 있도록 하는 유전자 발현 중의 대체 스플라이싱 과정입니다.이 과정에서 유전자의 특정 엑손은 해당 [1]유전자에서 생성된 최종 처리 메신저 RNA(mRNA) 내에 포함되거나 해당 유전자에서 제외될 수 있다.즉, 엑손이 서로 다른 조합으로 결합되어 서로 다른(대체) mRNA 가닥이 생성됩니다.따라서 대체 결합 mRNA에서 변환된 단백질은 아미노산 배열과 종종 생물학적 기능에서 차이를 포함할 것이다(그림 참조).

생물학적으로 관련된 대체 스플라이싱은 진핵생물에서 정상적인 현상으로 발생하며,[1] 여기서 게놈에 의해 암호화될 수 있는 단백질의 수를 증가시킨다.인간의 경우, 95% 이상의 다중 외전자 유전자가 같은 유전자로부터[2] 기능적인 대체 제품을 생산하기 위해 대체 결합된다고 널리 알려져 있지만, 많은 과학자들은 관찰된 이음매 변이체의 대부분이 결합 오류에 기인하며 생물학적으로 관련된 대체 결합 유전자의 실제 숫자는 훨씬 더 [3][4]낮다고 믿는다.

여러 가지 대체 스플라이싱 모드가 관찰되며, 그 중 가장 일반적인 것은 엑손 건너뛰기입니다.이 모드에서 특정 엑손은 일부 조건 또는 특정 조직 하에서 mRNA에 포함될 수 있으며,[1] 다른 조건에서는 mRNA에서 누락될 수 있다.

대체 결합 mRNA의 생산은 1차 전사물 자체의 시스 작용 부위에 결합하는 전달 단백질 시스템에 의해 조절된다.이러한 단백질은 특정 스플라이스 부위의 사용을 촉진하는 스플라이싱 활성제와 특정 부위의 사용을 감소시키는 스플라이싱 억제제를 포함한다.대체 스플라이싱의 메커니즘은 매우 다양하며, 특히 높은 스루풋 기법의 사용을 통해 새로운 예가 지속적으로 발견되고 있습니다.연구진은 특정 조건 하에서 주어진 유전자('스플라이싱 변형')의 대체 스플라이싱 생성물을 "스플라이싱 코드"[5][6]에 의해 예측할 수 있도록 스플라이싱과 관련된 규제 시스템을 완전히 설명하기를 희망합니다.

스플라이싱의 비정상적인 변화는 질병과도 관련이 있다; 인간 유전 장애의 많은 부분이 스플라이싱 [5]변형에서 비롯된다.비정상적인 스플라이싱 변형은 또한 [7][8][9][10]암의 발생에 기여하는 것으로 생각되며, 스플라이싱 인자 유전자는 종종 다른 종류의 [10]암에서 변이된다.

검출

대체 스플라이싱은 [11][12]1977년에 처음 관찰되었다.아데노바이러스는 바이러스 DNA 복제 전, 그리고 DNA 복제가 시작된 후, 감염 주기 초기에 5개의 주요 전사물을 생성한다.초기 1차 전사물은 DNA 복제가 시작된 후에도 계속 생산된다.감염 후기에 생성된 추가적인 1차 전사물은 크고 32kb 아데노바이러스 게놈의 5/6에서 나온다.이것은 감염된 세포에 존재하는 개별 아데노바이러스 mRNA보다 훨씬 크다.연구진은 후기 아데노바이러스 타입 2에 의해 생성된 1차 RNA 전사가 여러 가지 다른 방식으로 결합되어 mRNA가 다른 바이러스 단백질을 코드하는 것을 발견했다.또한 1차 전사물은 여러 개의 폴리아데닐화 부위를 포함하였고, 처리된 mRNA에 [13][14][15]대해 서로 다른 3' 말단을 제공하였다.

1981년, 정상적인 내인성 유전자의 전사물에서의 대체 스플라이싱의 첫 번째 예가 [13]특징지어졌다.갑상선 호르몬인 칼시토닌을 코드하는 유전자는 포유류의 세포에서 대체적으로 결합하는 것으로 밝혀졌다.이 유전자의 1차 전사물은 6개의 엑손(exon)을 포함하고, 칼시토닌 mRNA는 1-4 엑손(exon)을 포함하며, 엑손 4의 폴리아데닐화 부위로 종료된다.또 다른 mRNA는 exon 4를 건너뛰어 이 pre-mRNA에서 생성되며 exon 1~3, 5, 6을 포함한다.그것은 CGRP로 알려진 단백질을 암호화한다.[16][17]포유류의 면역글로빈 유전자 전사체 내 대체 접합의 예도 1980년대 [13][18]초에 관찰되었다.

그 이후로, 생물학적으로 관련된 대체 스플라이싱의 많은 다른 예들이 진핵 [1]생물에서 발견되었다.대체 스플라이싱의 "기록 보유자"는 Dscam이라고 불리는 D. melanogaster 유전자로, 잠재적으로 38,016개의 스플라이스 [19]변형을 가질 수 있습니다.

2021년, 대체 스플라이싱이 처음 확인된 아데노바이러스 타입 2의 게놈이 이전에 [20]생각했던 것보다 훨씬 다양한 mRNA를 생산할 수 있다는 것이 발견되었다.차세대 염기서열 분석 기술을 사용하여, 연구진은 인간 아데노바이러스 타입 2의 전사체를 업데이트 할 수 있었고, 복잡한 대체 스플라이싱 패턴을 통해 바이러스에 의해 생성된 놀랄만한 904의 독특한 mRNA를 제시할 수 있었다.이러한 스플라이스 변형 중 기능하는 것은 극소수이며, 저자들은 이 점을 논문에서 제기했습니다.

"새로운 RNA의 메나게리가 어떤 역할을 하는지, 혹은 그것들이 과부하된 스플라이싱 [20]기계에 의해 생성된 가짜 분자인지가 중요한 질문입니다."

모드

대체 RNA 스플라이싱 이벤트의 기본 유형에 대한 전통적인 분류.exon은 파란색과 노란색 블록으로 표시되며 중간 선으로 삽입됩니다.
대체 스플라이싱 이벤트 유형의 상대적 빈도는 사람과 [21]초파리 사이에 다르다.

대체 스플라이싱에는 일반적으로 5가지 기본 모드가 있습니다.[1][2][5][21]

  • Exon 건너뛰기 또는 카세트 exon: 이 경우, exon을 기본 전사본에서 분리하거나 유지할 수 있습니다.이것은 포유류 전 mRNA에서 [21]가장 일반적인 모드입니다.
  • 상호 배타적 Exon:2개의 엑손 중 하나는 스플라이싱 후 mRNA에 유지되지만 둘 다 유지되지는 않습니다.
  • 대체 기증자 사이트:상류 엑손의 3' 경계를 변경하는 대체 5' 스플라이스 접합부(공여 부위)를 이용한다.
  • 대체 수용기 사이트:다른 3' 스플라이스 접합부(수용체 부위)를 사용하여 하류 엑손의 5' 경계를 변경한다.
  • 인트론 유지:시퀀스는 인트론으로서 스플라이스 할 수도 있고 단순히 유지할 수도 있다.이는 유지되는 시퀀스가 인트론에 의해 양쪽에 배치되지 않기 때문에 exon 건너뛰기와 구별됩니다.유지된 인트론이 부호화 영역에 있는 경우 인트론은 인접한 엑손과 함께 프레임 내에서 아미노산을 부호화해야 하며, 그렇지 않으면 정지 코돈 또는 판독 프레임의 이동이 단백질을 기능하지 않게 한다.이것은 포유류에서 가장 희귀한 모드이지만 [21][22]식물에서 가장 흔합니다.


이러한 대체 스플라이싱의 주요 모드 외에도, 동일한 유전자로부터 다른 mRNA가 생성될 수 있는 두 가지 주요 메커니즘이 있습니다. 즉, 다중 촉진제와 다중 폴리아데닐화 부위입니다.여러 프로모터의 사용은 대체 스플라이싱이 아닌 전사 조절 메커니즘으로 적절하게 설명됩니다. 다른 지점에서 전사를 시작함으로써 서로 다른 5'-most exon을 가진 전사를 생성할 수 있습니다.다른 한쪽 끝에는 복수의 폴리아데닐화 부위가 전사체에 다른 3' 끝점을 제공한다.이들 메커니즘은 모두 대체 스플라이싱과 함께 발견되며 유전자에서 [1][5]파생된 mRNA에 추가적인 다양성을 제공한다.

쥐 히알루로니다아제 유전자의 3개의 스플라이싱 구조에서 도식적인 차단.5'에서 3'까지의 전사의 방향성은 왼쪽에서 오른쪽으로 나타난다.엑손과 인트론은 척도에 따라 그려지지 않습니다.


이러한 모드는 기본적인 스플라이싱 메커니즘을 설명하지만 복잡한 스플라이싱 이벤트를 설명하기에는 불충분할 수 있습니다.예를 들어 오른쪽 그림은 마우스 히알루로니다아제3 유전자의 3개의 스플라이스 형성을 나타내고 있다.첫 번째 줄(녹색)과 두 번째 줄(노란색)의 엑손 구조를 비교하면 인트론 보존이 나타나고, 두 번째와 세 번째 스플라이스폼(노란색 대 파란색)의 비교에서는 엑손 스킵이 나타난다.가능한 모든 스플라이싱 패턴을 고유하게 지정하는 모델 명명법이 최근에 [21]제안되었습니다.

메커니즘

일반적인 스플라이싱 메커니즘

주요 기사: RNA 스플라이싱
스플라이소좀 A 복합체는 제거 전[5] 인트론의 5' 및 3' 끝을 정의합니다.

프리mRNA가 DNA에서 전사되면, 몇 개의 인트론 및 엑손이 포함됩니다.(선충의 평균은 4-5 엑손이며, 초파리 드로소필라에는 100개 이상의 인트론 및 엑손이 전사된 프리mRNA가 있을 수 있습니다.)mRNA에 유지되는 엑손은 스플라이싱 프로세스 중에 결정된다.스플라이스 부위의 조절 및 선택은 트랜스액션 스플라이싱 활성제 및 스플라이싱 억제제 단백질뿐만 아니라 엑소닉 스플라이싱 강화제 및 엑소닉 스플라이싱 소음제 등의 프리mRNA 자체 내에서 시스액션 요소에 의해 이루어진다.

전형적인 진핵핵 핵 인트론은 중요한 영역을 정의하는 합의 서열을 가지고 있다.각 인트론에는 5' 말미에 시퀀스 GU가 있습니다.3' 끝 근처에 지점 부지가 있습니다.분기점의 뉴클레오티드는 항상 A이다; 이 배열에 대한 합의는 다소 다르다.사람에게 분기 사이트의 합의 시퀀스는 yUnAy이다.[23]분기부위에는 일련의 피리미딘(폴리피리미딘로)이 뒤따르고, 3' [5]끝에는 AG가 뒤따른다.

mRNA의 스플라이싱은 snRNPs 지정 U1, U2, U4, U5 및 U6(U3은 mRNA 스플라이싱에 [24]관여하지 않음)을 포함하는 스플라이시오솜으로 알려진 RNA 및 단백질 복합체에 의해 이루어진다.U1은 5' GU에 결합하고 U2는 U2AF 단백질 인자의 도움을 받아 분기 부위 내의 분기점 A에 결합한다.이 단계에서 복합체는 스플라이소좀 A 복합체로 알려져 있다.A복합체의 형성은 보통 스플라이스되는 인트론의 끝을 결정하고 [5]유지되는 엑손의 끝을 정의하는 중요한 단계이다.(U 명명법은 높은 유리딘 함량에서 유래한다.)

U4, U5, U6 복합 결합으로 U6가 U1 위치를 대체합니다.U1과 U4가 떠납니다.그 후 나머지 복합체는 2개의 에스테르 교환 반응을 수행합니다.제1의 에스테르 교환에서는 인트론의 5' 끝을 상류 엑손에서 분리하여 2', 5'-인산에스테르 결합에 의해 분기부위 A에 결합한다.제2의 에스테르 교환에서는 인트론의 3' 끝을 하류 엑손으로부터 절단하고, 2개의 엑손은 포스포디에스테르 결합으로 결합한다.그 후 인트론은 성충 형태로 방출되고 [1]분해된다.

조절 요소 및 단백질

스플라이싱 억제

스플라이싱은 mRNA의 트랜스액션 단백질(억제제 및 활성제)과 대응하는 시스액션 조절 부위(실렌서 및 강화제)에 의해 조절된다.그러나 대체 스플라이싱의 복잡성의 일부로서 스플라이싱 인자의 효과는 종종 위치에 의존한다는 점에 주목한다.즉, 인트로닉 인핸서 요소에 결합되었을 때 스플라이싱 활성제 역할을 하는 스플라이싱 계수는 엑손의 맥락에서 스플라이싱 요소에 결합되었을 때 억제제 역할을 할 수 있으며,[25] 그 반대도 마찬가지입니다.사전 mRNA 전사체의 2차 구조는 스플라이싱 요소를 하나로 모으거나 스플라이싱 [26][27]인자의 결합 요소로 기능하는 시퀀스를 마스킹하는 등 스플라이싱을 조절하는 역할도 한다.이러한 요소들은 서로 다른 셀 [28][29]조건에서 스플라이싱이 발생하는 방식을 제어하는 "스플라이싱 코드"를 형성합니다.

사전 mRNA에 존재하는 시스 작용 RNA 배열 요소에는 두 가지 주요 유형이 있으며, 그들은 상응하는 전달 작용 RNA 결합 단백질을 가지고 있다.스플라이싱 소음기는 스플라이싱 억제제 단백질이 결합하는 부위로, 인근 부위가 스플라이스 접합부로 사용될 가능성을 낮춥니다.인트론 자체(인트로닉 스플라이싱 소음기, ISS) 또는 인접한 엑손(엑소닉 스플라이싱 소음기, ESS)에 배치할 수 있습니다.그것들은 결합하는 단백질의 종류뿐만 아니라 순서도 다양합니다.스플라이싱 억제제의 대부분은 hnRNPA1 및 폴리피리미딘로트결합단백질([5][28]PTB)과 같은 이종핵리보핵단백질(hnRNPs)이다.스플라이싱 촉진제는 스플라이싱 활성제 단백질이 결합하는 부위이며, 인근 부위가 스플라이스 접합부로 사용될 가능성을 높입니다.또한 인트론(인트로닉 스플라이싱 강화제, ISE) 또는 엑손(Exonic 스플라이싱 강화제, ESE)에서도 발생할 수 있습니다.ISE와 ESE에 결합하는 대부분의 활성 단백질은 SR 단백질 패밀리의 구성원이다.이러한 단백질은 RNA 인식 모티브와 아르기닌 및 세린 리치([5][28]RS) 도메인을 포함한다.

스플라이싱 활성화

일반적으로, 스플라이싱의 결정요인들은 상황에 따라 달라지는 상호의존적인 방식으로 작용하므로 스플라이싱이 어떻게 규제되는지를 지배하는 규칙이 스플라이싱 [29]코드를 형성한다.특정 시스 작용 RNA 배열 원소의 존재는 어떤 경우에는 인접 부위가 스플라이스될 확률을 증가시킬 수 있지만, 다른 경우에는 상황에 따라 확률을 감소시킬 수 있다.조절 요소가 작용하는 컨텍스트에는 다른 RNA 배열 특징의 존재에 의해 확립되는 cis-acting 컨텍스트와 세포 조건에 의해 확립되는 trans-acting 컨텍스트가 포함됩니다.예를 들어 일부 시스 작용 RNA 배열 원소는 콘텍스트를 확립하기 위해 동일한 영역에 여러 원소가 존재하는 경우에만 스플라이싱에 영향을 미친다.또 다른 예로서 세포에서 발현되는 단백질에 따라 시스 작용 원소는 스플라이싱에 반대의 영향을 미칠 수 있다(예를 들어 신경성 대 비신경성 PTB).스플라이싱 소음기와 인핸서의 적응적 의의는 새로운 소음기를 생산하거나 기존의 [30][31]인핸서를 교란시키는 돌연변이에 대한 인간 유전자의 강한 선택이 있다는 것을 보여주는 연구들에 의해 입증되었다.

사회적 곤충의 DNA 메틸화 및 대체 스플라이싱

CpG DNA 메틸화는 사회적 [32][33]곤충의 대체 스플라이싱을 조절하는 역할을 보여 왔다.꿀벌(Apismellifera)에서 [36]CpG DNA 메틸화는 꿀벌 게놈이 이용 가능한 후 처음 몇 가지 게놈[34][35] 연구를 바탕으로 엑손 줄넘기를 조절하는 것으로 보인다.CpG DNA 메틸화는 대체 스플라이싱을 보다 광범위하게 조절했으며, 엑손 스킵뿐만 아니라 인트론 유지 및 기타 스플라이싱 [37]이벤트에 영향을 미쳤다.

예

Exon 건너뛰기:드로소필라 dsx

dsx pre-mRNA 대체 스플라이싱

D. melanogaster 유전자 dsx의 사전 mRNA는 6엑손이 포함되어 있습니다.수컷에서는 엑손 1, 2, 3, 5, 6이 결합되어 mRNA를 형성하고, mRNA는 수컷 발육에 필요한 전사조절단백질을 암호화한다.암컷은 엑손 1, 2, 3, 4가 결합되어 엑손 4의 폴리아데닐화 신호가 그 지점에서 mRNA의 분열을 일으킨다.결과 mRNA는 여성 [38]발달에 필요한 전사 조절 단백질이다.

이것은 exon 건너뛰기의 예입니다.엑손 4로부터의 상류 인트론은 컨센서스 배열과 잘 일치하지 않는 폴리피리미딘로를 가지고 있기 때문에 U2AF 단백질은 스플라이싱 활성제의 도움 없이 그것에 잘 결합하지 않는다.따라서 이 3' 스플라이스 수용체 부위는 수컷에게는 사용되지 않는다.그러나 암컷은 스플라이싱 액티베이터 트랜스포머(Tra)를 생산합니다(아래 참조).SR 단백질 Tra2는 양성에서 생성되며 exon 4에서 ESE에 결합한다. Tra가 존재하면 Tra2에 결합하고 다른 SR 단백질과 함께 U2AF 단백질이 약한 폴리피리미딘 관로에 결합하는 것을 돕는 복합체를 형성한다.U2를 관련 지점으로 모집하여 mRNA에 [38][39]exon 4를 포함시킨다.

대체 수용기 사이트:드로소필라 트랜스포머

DrosophilaTransformer 유전자 생성물의 대체 스플라이싱.

Drosophila melanogaster의 Transformer(Tra) 유전자의 pre-mRNA는 대체 수용체 부위 모드를 통해 대체 스플라이싱을 거친다.Tra 유전자는 여성들에게만 발현되는 단백질을 암호화한다.이 유전자의 주요 전사물은 두 개의 가능한 수용체 부위가 있는 인트론을 포함합니다.수컷의 경우 업스트림 Acceptor 사이트가 사용됩니다.이것에 의해, exon 2 의 긴 버전이, 얼리 스톱 코돈을 포함한, 처리된 트랜스크립트에 포함됩니다.생성된 mRNA는 비활성화된 잘린 단백질 생성물을 인코딩합니다.암컷은 성 결정 단백질인 Sex chales (Sxl)를 생산한다.Sxl 단백질은 상류의 수용체 부위 근처에 있는 Tra 전사체의 RNA에 있는 ISS에 결합하는 스플라이싱 억제제로, U2AF 단백질이 폴리피리미딘 관로에 결합하는 것을 방지합니다.이로 인해 이 접합부의 사용이 방지되어 스플라이세오솜 결합이 다운스트림 수용체 부위로 이동됩니다.이 시점에서 스플라이싱은 인트론의 일부로 절제되는 정지 코돈을 우회합니다.결과 mRNA는 활성 Tra 단백질을 암호화하며, 그 자체는 다른 성 관련 유전자의 대체 스플라이싱의 조절제이다([1]위의 dsx 참조).

Exon 정의:Fas 수용체

Fas 수용체 사전 mRNA의 대체 스플라이싱

Fas 수용체 단백질의 여러 아이소폼은 대체 스플라이싱을 통해 생성됩니다.사람에게서 정상적으로 발생하는 2개의 아이소폼은 엑손스키핑 메커니즘에 의해 생성된다.엑손6을 포함한 mRNA는 아포토시스 또는 프로그램된 세포사를 촉진하는 Fas 수용체의 막결합 형태를 부호화한다.태양에 만성적으로 노출되는 피부 세포에서 Fas 수용체 발현이 증가하고 피부암 세포에서 발현되지 않는 것은 이 메커니즘이 인간의 [40]암 발생 전 세포를 제거하는 데 중요할 수 있음을 시사한다.엑손6을 생략하면 mRNA는 아포토시스를 촉진하지 않는 가용성 Fas단백질을 암호화한다.엑손의 포함 또는 건너뛰기는 TIA-1과 폴리피리미딘 트랙 결합 단백질(PTB)의 두 가지 길항제 단백질에 의존한다.

  • 사전 mRNA의 exon 6에서 하류의 intron 내 5' 공여 부위는 컨센서스 시퀀스와 약하게 일치하며, 일반적으로 U1 snRNP에 의해 결합되지 않는다. U1이 결합하지 않으면 exon은 생략된다(첨부 그림의 "a" 참조).
  • TIA-1 단백질이 인트로닉 스플라이싱 인핸서 부위에 결합함으로써 U1 snRNP의 [5]결합을 안정화한다.결과적인 5' 기증자 부위 복합체는 아직 알려지지 않은 메커니즘을 통해 엑손의 상류에 있는 3' 스플라이스 부위에 스플라이싱 인자 U2AF의 결합을 돕는다(b [41]참조).
  • Exon 6은 PTB가 결합할 수 있는 피리미딘이 풍부한 엑소닉 스플라이싱 소음기 ure6를 포함한다.PTB가 결합하면 수용체 부위로의 U2AF 결합에 대한 5' 공여 복합체의 영향을 억제하여 엑손 스킵을 초래한다(c 참조).

이 메커니즘은 스플라이싱에서의 exon 정의의 예입니다.스플라이스오솜은 인트론 상에 조립되며, snRNP 서브유닛은 RNA를 접어서 인트론의 5' 및 3'의 끝을 접합한다.그러나 이 예와 같이 최근 연구된 예에서는 엑손의 끝부분에도 상호작용이 있다는 것을 보여준다.이 특별한 경우에, 이러한 엑손 정의 상호작용은 두 개의 측면 [41]인트론에서 스플라이싱(spliceosome)을 조립하기 전에 코어 스플라이싱 인자의 결합을 허용하기 위해 필요하다.

억제-활성화제 경기: HIV-1 tat exon 2

HIV-1 tat exon 2의 대체 스플라이싱

인간에게 에이즈를 일으키는 레트로바이러스인 HIV는 40개 이상의 mRNA를 [42]생성하기 위해 여러 가지 방법으로 교배되는 단일 1차 RNA 전사를 생성한다.서로 다른 스플라이스된 전사체 간의 균형은 바이러스 [43]증식에 필요한 다른 생성물을 코드하는 여러 mRNA를 제공한다.상기 차분 스플라이스된 전사 중 하나는 tat 유전자를 포함하고 있으며, exon2는 생략 또는 포함할 수 있는 카세트 엑손이다.RNA에 타트 엑손 2의 포함은 스플라이싱 억제제 hnRNP A1과 SR 단백질 SC35 사이의 경쟁에 의해 조절된다.엑손2 내에서는 엑소닉 스플라이싱 소음기 배열(ESS)과 엑소닉 스플라이싱 인핸서 배열(ESE)이 겹친다.A1 억제단백질이 ESS에 결합하면 복수의 A1 분자의 협동결합을 개시하여 엑손2의 상류 5' 공여부위까지 확장하여 코어 스플라이싱 인자 U2AF35가 폴리피리미딘로에 결합하는 것을 방지한다.SC35가 ESE에 결합하면 A1 결합을 방지하고 스플라이소좀 조립을 위해 5' 기증자 부위를 접근 가능한 상태로 유지한다.활성제와 억제제 간의 경쟁은 mRNA 유형(exon 2 유무)이 모두 [42]생산되도록 한다.

적응적 중요성

진정한 대체 스플라이싱은 단백질 코딩 유전자와 비코딩 유전자 모두에서 일어나 여러 제품(단백질 또는 비코딩 RNA)을 생산한다.DNA 배열과 초기 전사물이 주어졌을 때 어떤 제품이 만들어질지 결정하기 위해서는 외부 정보가 필요하다.조절 방법은 유전되기 때문에, 이것은 돌연변이가 유전자 [9]발현에 영향을 미치는 새로운 방법을 제공한다.

대체 스플라이싱은 진화적 유연성을 제공할 수 있습니다.단일점 돌연변이는 스플라이싱 중에 특정 엑손이 때때로 전사물로부터 제외되거나 포함되도록 할 수 있으며, 이로 인해 원래 [1]단백질의 손실 없이 새로운 단백질 아이소폼을 제조할 수 있다.연구는 본질적으로 무질서한 영역(본질적으로 구조화되지 않은 단백질 참조)이 비구성적[44] 엑손에서 농축된 것으로 확인되었으며, 이는 단백질 아이소폼이 이러한 영역 내에서 기능 모듈의 변화로 인해 기능적 다양성을 나타낼 수 있음을 시사한다.Isoforms에 의해 달성된 그러한 기능적 다양성은 표현 패턴에 의해 반영되며 기계 학습 [45][46]접근법에 의해 예측될 수 있다.비교 연구는 진화에 있어서 대안적 스플라이싱이 다세포 생물의 [47]발달에 도움을 주기 위해 이 메커니즘이 결합되었을 수 있다는 것을 보여준다.

인간 게놈 프로젝트와 다른 게놈 배열에 기초한 연구는 인간이 회충 케노하브디티스 엘레강스보다 약 30% 더 많은 유전자를 가지고 있고, 파리 드로소필라 멜라노가스터보다 약 2배 정도 많은 유전자를 가지고 있다는 것을 보여주었다.이 발견은 인간, 또는 일반적으로 척추동물의 인식된 더 큰 복잡성은 [48][49]무척추동물에서 발견되는 것보다 인간의 대체 스플라이싱 비율이 더 높기 때문일 수 있다는 추측으로 이어졌다.하지만, 인간, 쥐, 쥐, 소, 파리, 벌레, 그리고 아라비도시스 탈리아나 식물의 각각 10만 개의 EST 표본에 대한 연구는 인간과 [50]다른 동물들 사이에서 번갈아 접합된 유전자의 빈도에서 큰 차이를 발견하지 못했다.그러나 다른 연구는 이러한 결과가 다양한 유기체에 대해 이용 가능한 다양한 수의 EST의 인공물이라고 제안했다.저자들은 각 유기체 유전자의 무작위 하위 집합에서 대체 접합 빈도를 비교했을 때 척추동물이 [51]무척추동물보다 대체 접합 빈도가 더 높다고 결론지었다.

질병

RNA처리기계의 변화는 복수의 전사체의 오분할을 초래할 수 있으며, 스플라이스 부위 또는 시스 작용 스플라이싱 조절부위에서의 단핵소변화는 단일 유전자의 스플라이싱의 차이를 초래할 수 있으며, 이에 따라 돌연변이 유전자의 전사물로부터 생성된 mRNA에 영향을 미칠 수 있다.2005년 확률론적 분석을 포함한 연구에 따르면 인간 질병을 유발하는 돌연변이의 60% 이상이 코딩 [52]시퀀스에 직접 영향을 미치지 않고 스플라이싱에 영향을 미치는 것으로 나타났다.보다 최근의 연구는 모든 유전 질환의 3분의 1이 스플라이싱 [25]성분을 가지고 있을 가능성이 높다는 것을 보여준다.정확한 비율에 관계없이, 많은 스플라이싱 관련 질병이 존재한다.[53]아래와 같이 스플라이싱 관련 질환의 대표적인 예가 암이다.

비정상적으로 접합된 mRNA도 암세포의 [7][8][10]높은 비율에서 발견됩니다.결합된 RNA-Seq와 단백질학 분석은 중요한 암 [54]경로에서 주요 단백질의 스플라이스 이소형식의 두드러진 차이 발현을 밝혀냈다.이러한 비정상적인 스플라이싱 패턴이 암 성장에 기여하는지 아니면 단순히 암과 관련된 세포 기형의 결과인지 항상 명확하지는 않다.대장암과 전립선암과 같은 특정 유형의 암의 경우, 암당 스플라이싱 오류의 수는 개별 암마다 크게 달라지는데, 이는 전사체 불안정이라고 [55][56]한다.트랜스스크립트롬 불안정성은 그레이티와 스플라이싱 인자 유전자의 발현 수준 감소의 상관관계를 더욱 보여 주었다.DNMT3A의 돌연변이는 혈액학적 악성 종양에 기여하는 것으로 입증되었으며, DNMT3A 변이 세포주는 이성 야생형 [57]세포주에 비해 트랜스스크립트롬 불안정성을 보인다.

사실, 암세포에서 정상세포에 비해 대체 스플라이싱의 감소가 있고, 스플라이싱의 종류는 다르다. 예를 들어, 암세포는 정상세포보다 인트론 유지 수준이 높지만 엑손 [58]건너뛰기 수준은 낮다.암세포에서 스플라이싱의 차이 중 일부는 스플라이싱 인자 [10]유전자의 높은 빈도에 기인할 수 있으며, 일부는 트랜스액션 스플라이싱 [9]인자의 인산화 변화에서 기인할 수 있다.다른 것들은 생성된 스플라이싱 인자의 상대적 양의 변화에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어 유방암 세포는 스플라이싱 인자 SF2/ASF의 [59]수치가 증가한 것으로 나타났다.한 연구에 따르면 대체 스플라이싱 변종 중 비교적 적은 비율(26,000개 이상 중 383개)이 종양 세포에서 정상 세포보다 상당히 높은 빈도로 나타났으며, 이는 잘못 스플라이싱되었을 때 종양 [60]발생에 기여하는 유전자 세트가 제한적이라는 것을 시사한다.그러나 잘못 분할된 전사의 유해한 영향은 일반적으로 넌센스 매개 mRNA 붕괴[NMD][61]라고 하는 세포 전사 후 품질 관리 메커니즘에 의해 보호되고 제거된다고 여겨진다.

암과 관련된 특정 스플라이싱 변이의 한 예는 인간의 DNMT 유전자 중 하나이다.세 개의 DNMT 유전자는 종종 조절 효과가 있는 변형인 DNA에 메틸기를 추가하는 효소를 암호화합니다.종양과 암세포주에서는 비정상적으로 접합된 DNMT3B mRNA가 여러 개 발견됩니다.두 개의 다른 연구에서, 포유류 세포에서 이러한 비정상적으로 결합된 mRNA 중 두 개의 발현이 이러한 세포에서 DNA 메틸화 패턴의 변화를 야기했다.또한 비정상적인 mRNA 중 하나를 가진 세포는 대조 세포보다 2배 더 빠르게 성장하여 이 [9]제품에 의해 종양 발생에 직접적인 기여를 하였다.

또 다른 예로는 론(MST1R) 원형이 있습니다.암세포의 중요한 특성은 정상적인 조직을 움직이고 침범하는 능력이다.Ron의 비정상적으로 접합된 전사물의 생산은 유방암 세포의 SF2/ASF 수치 증가와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.이 mRNA에 의해 코드된 론 단백질의 이상 동질체는 세포 [59]운동성으로 이어진다.

핵 내 뉴런의 특정 집단에서 FOSB 유전자 잘린 스플라이스 변형(δFosB)의 과잉 발현은 약물 중독 및 자연 [62][63][64][65]보상의 유도 및 유지와 관련된 원인 메커니즘으로 확인되었다.

최근의 자극적인 연구는 대체 스플라이싱 조절에서 염색질 구조와 히스톤 수정의 핵심 기능을 지적한다.이러한 통찰은 후생유전학적 조절이 게놈의 어떤 부분이 발현되는지뿐만 아니라 어떻게 [66]결합되는지도 결정한다는 것을 암시한다.

게놈 전체 분석

대체 스플라이싱의 게놈 전체 분석은 어려운 작업이다.일반적으로 EST 시퀀스를 비교함으로써 대체적으로 스플라이스된 트랜스크립트가 발견되었지만, 이는 매우 많은 수의 EST 시퀀스를 필요로 한다.대부분의 EST 라이브러리는 매우 제한된 수의 조직으로부터 제공되므로, 조직별 스플라이스 변형은 어떤 경우에도 누락될 수 있습니다.그러나 DNA 마이크로어레이 기반 분석, RNA 결합 분석 및 딥 시퀀싱과 같은 스플라이싱을 조사하기 위한 높은 처리량 접근법이 개발되었습니다.이러한 방법은 단백질 결합에 영향을 미치는 스플라이싱 요소 내 또는 그 주변의 다형성 또는 돌연변이를 선별하는 데 사용될 수 있습니다.생체내 리포터 유전자 어세이 등 스플라이싱 어세이와 조합하면 mRNA 전사의 스플라이싱에 대한 다형성 또는 돌연변이의 기능적 영향을 [25][28][67]분석할 수 있다.

마이크로 어레이 분석에서는 개별 엑손(예: Affymetrix exon microarray) 또는 엑손/exon 경계(예: ExonHit 또는 Jivan)를 나타내는 DNA 단편 배열이 사용되었습니다.그런 다음 관심 조직에서 라벨이 부착된 cDNA로 어레이를 검사합니다.프로브 cDNA는 기원의 조직의 mRNA에 포함된 엑손의 DNA 또는 두 엑손이 결합되어 있는 경계에서 DNA에 결합합니다.이를 통해 특정 대체 스플라이싱된 mRNA의 [68]존재가 드러날 수 있습니다.

CLIP(교차 연결 및 면역 침강)는 스플라이싱 중에 UV 복사를 사용하여 단백질과 조직의 RNA 분자를 연결합니다.다음으로 특정 항체를 사용하여 관심 있는 교환작용 스플라이싱 조절단백질을 침전시킨다.그 단백질에 부착된 RNA가 분리되고 복제되면,[6] 그것은 그 단백질의 표적 서열을 드러냅니다.RNA결합단백질을 식별하고 그 결합을 mRNA 전사에 매핑하는 또 다른 방법은 "Microarray Evaluation of Genomic Aptamers by shift(MEGAshift)"이다[70].net[69] 이 방법은 마이크로어레이 기반의 판독치와 함께 "Ligands의 체계적 진화(SELEX)" 방법의 적응을 포함한다.MEGAshift 방법의 사용은 ASF/SF2 및 [71]PTB와 같은 다른 스플라이싱 인자에 대한 결합을 매개하는 교대 스플라이싱 엑손 주위의 사전 mRNA 전사물의 염기서열을 식별할 수 있게 함으로써 대체 스플라이싱 조절에 대한 통찰력을 제공했다.이 접근법은 또한 RNA 2차 구조와 스플라이싱 [27]인자의 결합 사이의 관계를 결정하는 데 도움을 주기 위해 사용되어 왔다.

mRNA의 게놈 전체에 걸친 분석(미처리 및 처리)을 실시하기 위해 딥 시퀀싱 기술이 사용되어 대체 스플라이싱에 대한 통찰력을 제공합니다.예를 들어, 딥 시퀀싱의 사용 결과에 따르면, 인간의 경우, 멀티옥슨 유전자의 약 95%가 조직 특이적인 [2]방식으로 다수의 mRNA 전사가 스플라이싱되고 대체 스플라이싱을 거친다.기능 유전체학 및 다중 인스턴스 학습에 기초한 계산 접근법도 RNA-seq 데이터를 통합하여 대체적으로 스플라이스된 [46]등형식에 대한 함수를 예측하기 위해 개발되었다.딥 시퀀싱은 또한 스플라이싱 중에 방출되는 일시적인 라리트의 생체 내 검출, 분기 부위 시퀀스의 결정 및 인간 사전 mRNA [72]전사물의 분기점의 대규모 매핑에 도움을 주었다.

리포터 어세이 사용은 일어나는 스플라이싱 반응에 따라 두 개의 다른 형광 단백질 중 하나를 발현하는 리포터 유전자를 구성함으로써 특정 대체 스플라이싱 사건에 관련된 스플라이싱 단백질을 찾는 것을 가능하게 한다.이 방법은 스플라이싱에 영향을 미치는 돌연변이를 분리하여 해당 [6]돌연변이에서 비활성화된 새로운 스플라이싱 조절 단백질을 식별하기 위해 사용되어 왔다.

데이터베이스

대체 스플라이싱 데이터베이스 [73][74][75]모음이 있습니다.이러한 데이터베이스는 대체 스플라이싱 및 대체 스플라이싱 이벤트를 겪는 사전 mRNA를 가진 유전자를 찾거나 대체 스플라이싱의 기능적 영향을 연구하는 데 유용하다.

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