【蘇允明專欄】美國批准治療精神分裂症的革命性藥物

幾十年來第一種具有新作用機制的精神分裂症藥物今天獲得了美國監管機構的批准。這項批准為抗精神病藥物帶來了希望，這種藥物將比目前的療法更有效、耐受性更好。埃利·多爾金 Elie Dolgin發表在最新一期權威期刊《自然》(Nature)的<治療精神分裂症的革命性藥物獲得美國批准>( Revolutionary drug for schizophrenia wins US approval)指出，該藥物是幾十年來第一種與現有藥物具有不同作用方式的藥物，可以更好地緩解症狀，同時減少副作用。(he medication is the first in decades to have a different mode of action than do current drugs, achieving better symptom relief with fewer side effects.)
這種名為 KarXT 的藥物針對大腦中被稱為毒蕈鹼受體的蛋白質，該受體在神經元和其他細胞之間傳遞神經傳導物質訊號。激活這些受體會抑制化學物質多巴胺的釋放，多巴胺是一種神經系統信使，對於精神分裂症的標誌性症狀（如幻覺和妄想）至關重要。
修剪假說已經成熟
但毒蕈鹼訊號也調節涉及認知和情緒處理的其他大腦迴路。這種作用模式為 KarXT 提供了比其他精神分裂症治療方法更全面的治療效果，其他治療方法主要是單獨減弱多巴胺活性。
在臨床試驗中，KarXT 不僅緩解了精神分裂症的核心症狀，而且還顯示出改善認知功能的跡象，同時避免了許多通常與舊抗精神病藥物相關的繁重副作用。
紐約州亨普斯特德霍夫斯特拉/諾斯韋爾祖克醫學院的精神病學家克里斯托夫·科雷爾(Christoph Correll) 表示：「這將是精神病治療的革命，我並不是輕率地這麼說。 「現在我們將能夠治療那些沒有接受過傳統抗精神病藥物幫助的人。這非常令人興奮。
希望能得到針對性的治療
KarXT 只是眾多下一代候選藥物中的第一個，旨在與大腦中的毒蕈鹼受體結合。幾種後續的精神分裂症療法已經進入或接近臨床試驗，顯示出改善耐受性和更方便的給藥方案的希望。
這項進展引導臨床醫生和藥物開發商想像未來精神分裂症治療將更適合個人需求——為許多無法從當前療法中受益或因無法忍受的副作用而放棄療法的人提供替代方案。
馬薩諸塞州貝爾蒙特市麥克萊恩醫院的精神科醫生 Ann Shinn 與 KarXT 沒有商業關係，她說：“這提供了一個完全超出我們現有工具箱的選擇。”
從拒絕到復興
KarXT 的歷史可以追溯到 20 世紀 90 年代初，當時印第安納州印第安納波利斯的禮來公司的研究人員開始開發 xanomeline，這是一種毒蕈鹼激活劑，主要旨在增強阿茲海默症患者的記憶力，但它已被探索作為精神分裂症的潛在治療方法。
試驗表明，該藥物具有抗精神病和認知益處1 , 2。但呫諾美林也會引起噁心、嘔吐和胃痛——因為毒蕈鹼受體在腸道和大腦中都很活躍——導致禮來公司最終擱置了藥物。
多年後，生物技術高管安德魯米勒 (Andrew Miller) 制定了一項策略來恢復這種療法。他認識到，將毒蕈鹼活化劑與另一種阻斷xanomeline在大腦外的作用的化合物一起使用，可以保持認知和抗精神病的益處，而不會引起嚴重的胃腸道不適。
2009 年，米勒在馬薩諸塞州波士頓成立了一家名為 Karuna Therapeutics 的公司。卡魯納將 xanomeline 與一種名為曲司氯銨的藥物結合。這種眾所周知的分子可以阻斷毒蕈鹼受體，並且不會穿過血腦屏障，這意味著它可以選擇性地防止腸道中的副作用，而不會幹擾xanomeline在大腦中的作用。
KarXT就此誕生。
在臨床試驗中，二合一藥丸在緩解精神分裂症的特徵症狀方面優於安慰劑3 , 4，並且不會出現與現有抗精神病藥物通常相關的體重增加、鎮靜或運動問題。 KarXT 的副作用主要限於腸道紊亂，每天使用一兩週後往往會消失。
還有明顯的認知益處跡象，初步跡象5 KarXT 可能還有助於減輕情緒遲鈍和缺乏動力等症狀。 「這是令人鼓舞的，」加州大學洛杉磯分校的精神科醫師史蒂芬‧馬德談到這些輔助作用時說道。 （Marder 協助進行了一些分析）。但他說，這些影響需要透過「重點研究」來驗證。
KarXT 的預計價格約為每年 20,000 美元價格高
該藥物有一些缺點。其一，它需要每天兩次給藥，研究表明，更頻繁的給藥方案與精神分裂症患者不依從和治療中斷的更高比例有關6。 「這是一個很大的限制，」奧馬哈內布拉斯加大學醫學中心的精神科藥劑師 Nate Sutera 說，特別是因為許多抗精神病藥物現在都是長效注射劑，每年只需要幾劑。
KarXT 的預計價格約為每年 20,000 美元，這引起了健康經濟學家對其與替代品相比成本效益的擔憂。儘管如此，大多數產業分析師預測需求強勁，預計年銷售額高峰將達到數十億美元。這一潛力促使位於新澤西州普林斯頓的百時美施貴寶 (BMS)今年以約 140 億美元收購了 Karuna。
首次對非洲人精神分裂症的基因組研究發現了損壞的基因
其他藥廠也看到了針對毒蕈鹼受體的價值，並採取各種策略來改善 KarXT 的形象。有些正在開發具有更方便的給藥方案的製劑。其他人則專注於更大的目標選擇性，旨在設計只激活特定毒蕈鹼受體的分子——要么是與認知益處相關的M1 受體，要么是支持抗精神病作用的M4 受體，但不能像KarXT 那樣同時啟動兩者。
其中一種候選藥物是一種名為emraclidine 的M4 選擇性藥物，根據早期臨床測試，它似乎能提供與KarXT 類似的抗精神病作用，並具有改善的耐受性，儘管它提供的認知益處可能較少8。
Karuna 前執行長史蒂文·保羅(Steven Paul) 現任職於密蘇裡州聖路易斯華盛頓大學醫學院，他對KarXT 幫助釋放的針對毒蕈鹼信號的創新浪潮表示歡迎，他期待著發現利用毒蕈鹼訊號的最佳方法。
「現在我們有新的生物學和新的藥理學需要探索，」他說。 “找出答案將很有趣且具有科學意義，並且希望對患者在臨床上有益。”