Хемокин

Хемокини (грч. кинос, кретање) су фамилија малих цитокина, или протеина излучених из ћелија. Њихово име потиче од њихове способности да индукују усмерену хемотаксу у околним респонсивним ћелијама; они су хемотаксни цитокини. Протеини су класификовани као хемокини на основу заједничких структурних карактеристика, као што је мала величина (они су сви имају молекулску тежину од апроксимативно 8-10 кДа), и присуства четири цистеин остатка у конзервираним локацијама које су кључне за формирање њиховог 3-димензионалног облика. Међутим, ови протеини су историјски били познати под неколико других имена укључујући СИС фамилија цитокина, СИГ фамилија цитокина, СЦY фамилија цитокина, Тромбоцит фактор-4 суперфамилија или интеркрини. Неки хемокини се сматрају проинфламаторним и могу бити индуковани током имуног одговора да привуку ћелије имунског система на место инфекције, док се други сматрају хомеостазним. Они учествују у контроли миграције ћелија у току нормалних процеса одржавања ткива или током развоја. Хемокини су присутни у свим кичмењацима, неким вирусима и бактеријама, а нису присутни код бескичмењака. Ови протеини дејствују путем интеракција са Г протеин-спрегнутим трансмембранским рецепторима који се називају хемокински рецептори, и који се селективно налазе на површини циљних ћелија хемокина.^[1]^[2]

Функција

Хемокини које испуштају инфициране или оштећене ћелије формирају концентрациони градијент. Привучене ћелије се крећу у правцу концентрационог градијента хемокина.

Главна улога хемокина је да дејствују као хемоатрактанти који усмеравају ћелијску миграцију.^[1] Ћелије које су привучене хемоатрактантима следе сигнал растуће концентрације хемокина ка његовом извору. Неки хемокини учествују у контроли ћелија имунског система током процеса имуног надзора. Они усмеравају лимфоците ка лимфним чворовима где си они у могућности да детектују присуство патогена путем интеракција са антиген-презентирајућим ћелијама које се налазе у тим ткивима. Они су познати као хомеостазни хемокини. Они се стварају и излучују без стимулације њихових изворних ћелија. Неки хемокини имају улогу у развоју; они промовишу ангиогенезу (раст нових крвних судова), или наводе ћелије ка ткивима која производе специфичне сигнале критичне за ћелијско сазревање. Други хемокини су инфламаторни, и они се ослобађају из широког варијатета ћелија у респонсу на бактеријске инфекције, вирусе и агенсе који изазивају физичке повреде као што су силика или уратни кристали који се јављају код гихта. Њихово ослобађање је често стимулисано проинфламаторним цитокинима као што је интерлеукин 1. Инфламаторни хемокини функционишу углавном као хемоатрактанти за леукоците. Они привлаче моноците, неутрофиле и друге ефекторске ћелије из крви на места инфекције или оштећена ткива. Одређени инфламаторни хемокини активирају ћелије да отпочну имуни респонс или промовишу зарастање ране. Њих ослобађају многи типови ћелија и они наводе ћелије урођеног и адаптивног имунског система.

Структурне карактеристике

Сви хемокини имају типичну Грчки кључ структуру која је стабилизована са две дисулфидне везе између конзервираних цистеинских остатака.

Протеини се класификују у хемокин фамилије на основу њихових структурних карактеристика, а не само њихове способности да привлаче ћелије. Сви хемокини су мали, са молекуларном масом између 8 и 10 кДа. Они су апроксимативно 20-50% идентични један с другим; односно, они деле генетску секвенцу, и њихове аминокиселинске секвенце су хомологне. Они такође поседују конзервиране аминокиселине које су важне за формирање њихове 3-димензионалне или терцијарне структуре,^[3] као што су (у већини случајева) четири цистеина. Два дисулфидна мостова омогућавају стварање облика Грчког кључа који је карактеристичан за хемокине. Интрамолекуларне дисулфидне везе типично повезују први са трећим, и други са четвртим цистеинским остатком (нумерисаним по редоследу у протеинској секвенци хемокина). Типични хемокин протеини настају као пропептиди, који почињу са сигналним пептидом од апроксимативно 20 аминокиселина који се одсеца од активног (зрелог) дела молекула у току процеса секреције из ћелије. Прва два цистеина, у хемокинима, су лоцирана близо Н-терминалног краја протеина. Трећи цистеин је у центру молекула, А четврти близо C-терминал краја. Петља од апроксимативно десет аминокиселина следи прва два цистеина и она је позната као Н-петља. Томе следи једноструки 3₁₀-хеликс, три β-ланца и C-терминални α-хеликс. Ови хеликси и равни су повезани са заокретима који се називају 30с, 40с и 50с петље; трећи и четврти цистеин су лоцирани у 30с и 50с петљама.^[4]

Типови

CC хемокини

Име	Ген	Друга имена	Рецептор	Унипрот
ЦЦЛ1	Сцyа1	I-309, ТЦА-3	ЦЦР8
ЦЦЛ2	Сцyа2	МЦП-1	ЦЦР2, ЦЦР2	П13500
ЦЦЛ3	Сцyа3	МИП-1а	ЦЦР1	П10147
ЦЦЛ4	Сцyа4	МИП-1ß	ЦЦР1, ЦЦР5	П13236
ЦЦЛ5	Сцyа5	РАНТЕС	ЦЦР5	П13501
ЦЦЛ6	Сцyа6	Ц10, МРП-2	ЦЦР1	П27784
ЦЦЛ7	Сцyа7	МАРЦ, МЦП-3	ЦЦР2	П80098
ЦЦЛ8	Сцyа8	МЦП-2	ЦЦР1, ЦЦР2Б, ЦЦР5	П80075
ЦЦЛ9/ЦЦЛ10	Сцyа9	МРП-2, ЦЦФ18, МИП-1?	ЦЦР1	П51670
ЦЦЛ11	Сцyа11	Еотаxин	ЦЦР2, ЦЦР3, ЦЦР5	П51671
ЦЦЛ12	Сцyа12	МЦП-5		Q62401
ЦЦЛ13	Сцyа13	МЦП-4, НЦЦ-1, Цкß10	ЦЦР2, ЦЦР3, ЦЦР5	Q99616
ЦЦЛ14	Сцyа14	ХЦЦ-1, МЦИФ, Цкß1, НЦЦ-2, CCL	ЦЦР1	Q16627
ЦЦЛ15	Сцyа15	Леукотацтин-1, МИП-5, ХЦЦ-2, НЦЦ-3	ЦЦР1, ЦЦР3	Q16663
ЦЦЛ16	Сцyа16	ЛЕЦ, НЦЦ-4, ЛМЦ, Цкß12	ЦЦР1, ЦЦР2, ЦЦР5, ЦЦР8	О15467
ЦЦЛ17	Сцyа17	ТАРЦ, дендрокине, АБЦД-2	ЦЦР4	Q92583
ЦЦЛ18	Сцyа18	ПАРЦ, DC-ЦК1, АМАЦ-1, Цкß7, МИП-4		П55774
ЦЦЛ19	Сцyа19	ЕЛЦ, Еxодус-3, Цкß11	ЦЦР7	Q99731
ЦЦЛ20	Сцyа20	ЛАРЦ, Еxодус-1, Цкß4	ЦЦР6	П78556
ЦЦЛ21	Сцyа21	СЛЦ, 6Цкине, Еxодус-2, Цкß9, ТЦА-4	ЦЦР7	О00585
ЦЦЛ22	Сцyа22	MDC, DC/ß-ЦК	ЦЦР4	О00626
ЦЦЛ23	Сцyа23	МПИФ-1, Цкß8, МИП-3, МПИФ-1	ЦЦР1	П55773
ЦЦЛ24	Сцyа24	Еотаxин-2, МПИФ-2, Цкß6	ЦЦР3	О00175
ЦЦЛ25	Сцyа25	ТЕЦК, Цкß15	ЦЦР9	О15444
ЦЦЛ26	Сцyа26	Еотаxин-3, МИП-4а, ИМАЦ, ТСЦ-1	ЦЦР3	Q9Y258
ЦЦЛ27	Сцyа27	ЦТАЦК, ИЛЦ, Ескине, ПЕСКY, скинкине	ЦЦР10	Q9Y4X3
ЦЦЛ28	Сцyа28	МЕЦ	ЦЦР3, ЦЦР10	Q9НРЈ3
CXC хемокини
Име	Ген	Друга имена	Рецептор	Унипрот
ЦXЦЛ1	Сцyб1	Гро-а, ГРО1, НАП-3, КЦ	ЦXЦР2	П09341
ЦXЦЛ2	Сцyб2	Гро-ß, ГРО2, МИП-2а	ЦXЦР2	П19875
ЦXЦЛ3	Сцyб3	Гро-?, ГРО3, МИП-2ß	ЦXЦР2	П19876
ЦXЦЛ4	Сцyб4	ПФ-4	ЦXЦР3Б	П02776
ЦXЦЛ5	Сцyб5	ЕНА-78	ЦXЦР2	П42830
ЦXЦЛ6	Сцyб6	ГЦП-2	ЦXЦР1, ЦXЦР2	П80162
ЦXЦЛ7	Сцyб7	НАП-2, ЦТАПИИИ, ß-Та, ПЕП		П02775
ЦXЦЛ8	Сцyб8	ИЛ-8, НАП-1, МДНЦФ, ГЦП-1	ЦXЦР1, ЦXЦР2	П10145
ЦXЦЛ9	Сцyб9	МИГ, ЦРГ-10	ЦXЦР3	Q07325
ЦXЦЛ10	Сцyб10	ИП-10, ЦРГ-2	ЦXЦР3	П02778
ЦXЦЛ11	Сцyб11	I-ТАЦ, ß-Р1, ИП-9	ЦXЦР3, ЦXЦР7	О14625
ЦXЦЛ12	Сцyб12	СДФ-1, ПБСФ	ЦXЦР4, ЦXЦР7	П48061
ЦXЦЛ13	Сцyб13	БЦА-1, БЛЦ	ЦXЦР5	О43927
ЦXЦЛ14	Сцyб14	БРАК, болекине		О95715
ЦXЦЛ15	Сцyб15	Лунгкине, WЕЦХЕ		Q9WВЛ7
ЦXЦЛ16	Сцyб16	СРПСОX	ЦXЦР6	Q9Х2А7
ЦXЦЛ17	ВЦЦ-1	ДМЦ, ВЦЦ-1		Q6УXБ2
C хемокини
Име	Ген	Друга имена	Рецептор	Унипрот
XЦЛ1	Сцyц1	Лyмпхотацтин а, СЦМ-1а, АТАЦ	XЦР1	П47992
XЦЛ2	Сцyц2	Лyмпхотацтин ß, СЦМ-1ß	XЦР1	Q9УБД3
ЦX3Ц хемокини
Име	Ген	Друга имена	Рецептор	Унипрот
ЦX3ЦЛ1	Сцyд1	Фрацталкине, Неуротацтин, АБЦД-3	ЦX3ЦР1	П78423

Чланови хемокин фамилије се деле у четири групе у зависности од растојања између њихова прва два цистеин остатка. Номенклатура хемокин је, нпр.: ЦЦЛ1 за лиганд 1 из CC-фамилије хемокина, и ЦЦР1 за његов респективни рецептор.

CC хемокини

CC хемокин (или ß-хемокин) протеини имају два суседна цистеина (аминокиселине), близо њиховог амино терминуса. Најмање 27 различитих чланова ове подгрупе је познато код сисара. Они се називају CC хемокин лиганди (CCL) 1 до 28; ЦЦЛ10 је исти као ЦЦЛ9. Хемокини ове супфамилије обично садрже четири цистеина (Ц4-CC хемокини). Мали број CC хемокина поседује шест цистеина (Ц6-CC хемокини). Ц6-CC хемокини укључују ЦЦЛ1, ЦЦЛ15, ЦЦЛ21, ЦЦЛ23 и ЦЦЛ28.^[5] CC хемокини индукују миграцију моноцита и других ћелијских типова као што су НК ћелије и дендритске ћелије.

У CC хемокине се уврстава моноцит хемоатрактант протеин-1 (МЦП-1 или ЦЦЛ2) који подстиче моноците да напусте крвоток и у уђу у околно ткиво где постају макрофаге ткива.

ЦЦЛ5 (или РАНТЕС) привлачи ћелије попут Т ћелија, еосинофила и базофила које изражавају рецептор ЦЦР5.

CXC хемокини

Два Н-терминална цистеина CXC хемокина (или α-хемокина) су раздвојена са једном аминокиселином, која је представљена са "X" у имену. 17 различитих CXC хемокина је описано код сисара. Они се подељени у две категорије:

цхемокини са специфичном аминокиселинском секвенцом (мотивом) глутаминска киселина-леуцин-аргинин (ЕЛР) непосредно пре првог цистеина у CXC мотиву (ЕЛР-позитивни), и
цхемокини без ЕЛР мотива (ЕЛР-негативни).

ЕЛР-позитивни CXC хемокини специфично индукују миграцију неутрофила, и интерагују са хемокинским рецепторима ЦXЦР1 и ЦXЦР2. Један пример ЕЛР-позитивног CXC хемокина је интерлеукин-8 (ИЛ-8), који индукује неутрофиле да напусте крвоток и уђу у околно ткиво. Други CXC хемокини којима недостаје ЕЛР мотив, као што је ЦXЦЛ13, су обично хемоатрактанти за лимфоците. CXC хемокини се везују за CXC хемокинске рецепторе, од којих је седам откривено до сада. Они су означени са ЦXЦР1-7.

C хемокини

Трећа група хемокина је позната као C хемокини (или γ хемокини). Она се разликује од свих других хемокина по томе што она има само два цистеина; један Н-терминални цистеин и још један нешто ниже. Два хемокина из ове групе су била описана. Они се зову XЦЛ1 (лимфотактин-α) и XЦЛ2 (лимфотактин-ß). Ови хемокини привлаче Т ћелијске прекурсоре у тимус.

CX₃C хемокини

Четврта група је такође била откривена, и њени чланови имају три аминокиселине између два цистеина. Они се називају CX₃C хемокини (или д-хемокини). Једини CX₃C хемокин откривен до сада се зове фракталкин (или CX₃ЦЛ1). Он може бити било излучен, или причвршћен за површину ћелије која га изражава, тако да може да служи било као хемоатрактант, или као адхезиони молекул.

Рецептори

Главни чланак: Хемокински рецептор

Хемокински рецептори су Г протеин-спрегнути рецептори са 7 трансмембранских домаина који се налазе на површини леукоцита. Апроксимативно 19 различитих хемокинских рецептора је било карактерисано до данас. Они су подељени у четири фамилије на основу типа хемокина који везују: ЦXЦР који везују CXC хемокине, ЦЦР који везују CC хемокине, ЦX3ЦР1 који везује ЦX3Ц хемокин (ЦX3ЦЛ1), и XЦР1 који везује два XC хемокина (XЦЛ1 и XЦЛ2). Они имају многе заједничке особине; они су слични по величини (са око 350 аминокиселина), имају кратак, кисео Н-терминални крај, седам хеликсних трансмембранских домена са три интрацелуларне и три екстрацелуларне хидрофилне петље, и интрацелуларним C-терминусом који садржи серин и треонин остатке који су важни за регулацију рецептора. Прве две екстрацелуларне петље хемокинских рецептора имају конзервиране цистеин остатке који омогућавају формирање дисулфидних мостова између петљи. Г протеини су спрегнути са C-терминалним крајем хемокинког рецептора чиме омогућавају интрацелуларни пренос сигнала након активације рецептора, док Н-терминални домен хемокинког рецептора одређује специфичност лиганд везивања.^[6]

Пренос сигнала

Хемокински рецептори се асоцирају са Г-протеинима да би трансмитовали ћелијске сигнале након везивања лиганда. Активација Г-протеина хемокинким рецепторима, узрокује накнадну активацију ензима познатог као фосфолипаза C (ПЛЦ). ПЛЦ расцепљује молекул фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфат (ПИП2) у два молекула секундарних гласника позната као инозитол трифосфат (ИП3) и диацилглицерол (ДАГ) који покрећу интрацелуларне сигнализационе догађаје; ДАГ активира ензим протеин киназа C (ПКЦ), а ИП3 узрокује ослобађање калцијума из интрацелуларних остава. Ови догађаји промовишу велики број сигналних каскада (као што је пут МАП киназе) који генерише респонсе попут хемотаксе, дегранулације, ослобађање супероксид ањона и промене у афинитета ћелијских адхезионих молекула интегрина унутар ћелија које изражавају хемокински рецептор.^[6]

Контрола инфекције

Откриће да β хемокини РАНТЕС, МИП (макрофагни инфламаторни протеин) 1α и 1β (који се сада респективно називају ЦЦЛ5, ЦЦЛ3 и ЦЦЛ4) супресују ХИВ-1 произвела је иницијалну везу и указала на ћињеницу да ови молекули можда контролишу инфекције као део имунских ин виво респонса.^[7] Асоцијација хемокин производње са антиген-индукованим пролиферативним респонсом, повољнијим клиничким статусом ХИВ инфекције, као и са неинфицираним статусом особа са ризиком од инфекције, сугестира позитивну улогу ових молекула у контроли природног курса ХИВ инфекције.^[8]

Повезано

Паракрина сигнализација

Референце

↑ ^1,0 ^1,1 Тхомас Ј. Киндт, Рицхард А. Голдсбy, Барбара Анне Осборне, Јанис Кубy (2006). Кубy Иммунологy (6 изд.). Неw Yорк: W Х Фрееман анд цомпанy. ИСБН 1-4292-0211-4.
↑ Мире-Слуис, Антхонy Р.; Тхорпе, Робин, ур. (1998). Цyтокинес (Хандбоок оф Иммунопхармацологy). Бостон: Ацадемиц Пресс. ИСБН 0-12-498340-5.
↑ Доналд Воет, Јудитх Г. Воет (2005). „Цхаптер 8. Тхрее-Дименсионал струцтурес оф протеинс”. Биоцхемистрy (3 изд.). Wилеy. ИСБН 978-0-471-19350-0.
↑ Фернандез Е, Лолис Е (2002). „Струцтуре, фунцтион, анд инхибитион оф цхемокинес”. Анну Рев Пхармацол Тоxицол 42: 469–99. ДОИ:10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838. ПМИД 11807180.
↑ Лаинг К, Сецомбес C (2004). „Цхемокинес”. Дев Цомп Иммунол 28 (5): 443–60. ДОИ:10.1016/j.dci.2003.09.006. ПМИД 15062643.
↑ ^6,0 ^6,1 Цраиг Мурдоцх анд Адам Финн (2000). „Цхемокине рецепторс анд тхе роле ин инфламматион анд инфецтиоус дисеасе”. Јоурнал оф тхе Америцан Социетy оф Хематологy 95 (10): 3032–3043.
↑ Цоццхи Ф, ДеВицо АЛ, Гарзино-Демо А, Арyа СК, Галло РЦ, анд Луссо П (Оцтобер 1995). „Идентифицатион оф РАНТЕС, МИП-1а, анд МИП-1б ас тхе мајор ХИВ-суппрессиве фацтор продуцед бy ЦД8+ Т целлс”. Сциенце 270 (5243): 1811–1815. ДОИ:10.1126/science.270.5243.1811. ПМИД 8525373.
↑ Алфредо Гарзино-Демо, Роналд Б. Мосс, Јосепх Б. Марголицк, Фарлеy Цлегхорн, Анне Силл, Wиллиам А. Блаттнер, Фиоренза Цоццхи, Деннис Ј. Царло, Антхонy L. ДеВицо, анд Роберт C. Галло (Оцтобер 1999). „[хттп://www.пубмедцентрал.них.гов/артицлерендер.фцги?артид=18399&рендертyпе=абстрацт Спонтанеоус анд антиген-индуцед продуцтион оф ХИВ-инхибиторy β-цхемокинес аре ассоциатед wитх АИДС-фрее статус”]. Проц Натл Ацад Сци УСА 96 (21): 11986–11991. ДОИ:10.1073/pnas.96.21.11986. ПМЦ 18399. ПМИД 10518563.

Вањске везе

Списак хемокина и њихових рецептора на нлм.них.гов
База података цитокин фамилије Архивирано 2006-09-01 на Wаyбацк Мацхине-у на кумамото-у.ац.јп
Коректна хемокин номенклатура Архивирано 2006-07-18 на Wаyбацк Мацхине-у на рндсyстемс.цом

[KubyImmunology6th-1] 1,0 ^1,1 Тхомас Ј. Киндт, Рицхард А. Голдсбy, Барбара Анне Осборне, Јанис Кубy (2006). Кубy Иммунологy (6 изд.). Неw Yорк: W Х Фрееман анд цомпанy. ИСБН 1-4292-0211-4.

[2] Мире-Слуис, Антхонy Р.; Тхорпе, Робин, ур. (1998). Цyтокинес (Хандбоок оф Иммунопхармацологy). Бостон: Ацадемиц Пресс. ИСБН 0-12-498340-5.

[VoetBiochemistry3rd-3] Доналд Воет, Јудитх Г. Воет (2005). „Цхаптер 8. Тхрее-Дименсионал струцтурес оф протеинс”. Биоцхемистрy (3 изд.). Wилеy. ИСБН 978-0-471-19350-0.

[4] Фернандез Е, Лолис Е (2002). „Струцтуре, фунцтион, анд инхибитион оф цхемокинес”. Анну Рев Пхармацол Тоxицол 42: 469–99. ДОИ:10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838. ПМИД 11807180.

[5] Лаинг К, Сецомбес C (2004). „Цхемокинес”. Дев Цомп Иммунол 28 (5): 443–60. ДОИ:10.1016/j.dci.2003.09.006. ПМИД 15062643.

[autogenerated1-6] 6,0 ^6,1 Цраиг Мурдоцх анд Адам Финн (2000). „Цхемокине рецепторс анд тхе роле ин инфламматион анд инфецтиоус дисеасе”. Јоурнал оф тхе Америцан Социетy оф Хематологy 95 (10): 3032–3043.

[7] Цоццхи Ф, ДеВицо АЛ, Гарзино-Демо А, Арyа СК, Галло РЦ, анд Луссо П (Оцтобер 1995). „Идентифицатион оф РАНТЕС, МИП-1а, анд МИП-1б ас тхе мајор ХИВ-суппрессиве фацтор продуцед бy ЦД8+ Т целлс”. Сциенце 270 (5243): 1811–1815. ДОИ:10.1126/science.270.5243.1811. ПМИД 8525373.

[8] Алфредо Гарзино-Демо, Роналд Б. Мосс, Јосепх Б. Марголицк, Фарлеy Цлегхорн, Анне Силл, Wиллиам А. Блаттнер, Фиоренза Цоццхи, Деннис Ј. Царло, Антхонy L. ДеВицо, анд Роберт C. Галло (Оцтобер 1999). „[хттп://www.пубмедцентрал.них.гов/артицлерендер.фцги?артид=18399&рендертyпе=абстрацт Спонтанеоус анд антиген-индуцед продуцтион оф ХИВ-инхибиторy β-цхемокинес аре ассоциатед wитх АИДС-фрее статус”]. Проц Натл Ацад Сци УСА 96 (21): 11986–11991. ДОИ:10.1073/pnas.96.21.11986. ПМЦ 18399. ПМИД 10518563.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]