Tekst źródłowy strony Benzodiazepiny (leki)

{{Inne znaczenia|leków|[[Benzodiazepiny (związki chemiczne)]]}}

'''Benzodiazepiny''', '''leki benzodiazepinowe''', '''benzodwuazepiny'''<ref name="Kostowski56">{{cytuj |autor = Wojciech Kostowski |tytuł = Benzodwuazepiny – mechanizmy działania i zastosowanie |miejsce = Warszawa |wydawca = Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa |data = 1983 |s = 56}}</ref> – grupa [[lek]]ów o działaniu przeciwlękowym, uspokajającym, nasennym i przeciwdrgawkowym. Naśladując prawdopodobnie działanie naturalnie występujących związków w [[ośrodkowy układ nerwowy|ośrodkowym układzie nerwowym]], tak zwanych [[endozepiny|endozepin]], ułatwiają one przekaźnictwo [[Kwas γ-aminomasłowy|GABA]]-ergiczne. 

== Historia<ref>https://journals.indexcopernicus.com/api/file/viewByFileId/1253894.pdf - Historia benzodiazepin, L.H. Sternbach - 1979 r.</ref> ==
Historia odkrycia benzodiazepin jest zbiegiem wielu okoliczności związanych z polsko-amerykańskim chemikiem i farmaceutą [[Leon Sternbach|Leonem Sternbachem]]  (1908-2005), który jeszcze w latach 30. XX wieku podczas pracy w II Zakładzie Chemii Organicznej [[Uniwersytet Jagielloński|Uniwersytetu Jagiellońskiego]] zajmował się [[benzheptoksdiazyny|benzoheptoksdiazynami]] (badania nad poszukiwaniem nowych barwników). Wiele lat później gdy Sternbach pracował już w nowo utworzonym (w [[Nutley (New Jersey)|Nutley]]) ośrodku badawczo-produkcyjnym koncernu farmaceutycznego [[Hoffmann-La Roche]] zajął się poszukiwaniem nowych leków działających na [[Ośrodkowy układ nerwowy|centralny układ nerwowy]]. Jak sam przyznał poszukiwania miały charakter czysto empiryczny. Powrócił do pracy nad związkami którymi zajmował się jeszcze podczas swojej asystentury w Krakowie. Traktując aminami drugorzędowymi pochodne chinazoliny otrzymał około czterdziestu związków<ref>https://journals.viamedica.pl/psychiatria/article/view/35882/32081</ref> - bez zadowalających rezultatów w badaniach farmakologicznych. Zniechęcony brakiem efektów w 1955 r. porzucił badania nad chinazolinami i zajął się innymi projektami syntez i oczyszczaniem antybiotyków. 

Kolejne wydarzenia, doprowadzające do przełomu były niemałym łutem szczęścia. W kwietniu 1957 r. [[Earl Reeder]] (1924-2003)<ref>https://nutleyhalloffame.nutleypubliclibrary.org/2011-reeder/</ref>, współpracownik Sternbacha sprzątając laboratorium natknął się na dwa związki (zasadę i jej sól - chlorowodorek), które były nieprzebadane i zdecydowanie inne od pozostałych próbek. Różniły się tym, że powstały przez potraktowanie N-tlenku chinazoliny [[metyloamina|metyloaminą]], należącą do [[aminy|amin pierwszorzędowych]]. W wyniku tego nastąpiło przegrupowanie chinazolino-3-tlenku w benzodiazepino-4-tlenek. Związek o roboczym oznaczeniu laboratoryjnym Ro-5-0690 początkowo nazwany został metaminodiazepoksydem. W badaniach farmakologicznych wykazał wyraźne działanie przeciwlękowe i uspokajające. Wkrótce został opatentowany pod nazwą międzynarodową [[chlorodiazepoksyd]] i w lutym 1960 r. wprowadzony do lecznictwa pod nazwą handlową ''Librium''. Ciekawostką początku historii benzodiazepin, jako nowej chemicznie klasy leków jest rekordowo krótki czas wprowadzenia do lecznictwa. Między pierwszym badaniem farmakologicznym chlordiazepoksydu a wprowadzeniem na rynek gotowego już preparatu minęło zaledwie 2,5 roku. W Polsce chlorodiazepoksyd wprowadzono do lecznictwa  zaledwie 5 lat po premierze światowej (jako ''Elenium'').  W kolejnych latach zespół Sternbacha zsyntezował setki kolejnych pochodnych związków z grupy benzodiazepin, których kilkadziesiąt również wprowadzono do światowego lecznictwa.

== Budowa ==
[[Plik:1H-benzo-e--1,4-diazepine.png|thumb|upright=0.6|1''H''-1,4-benzodiazepina]]
[[Plik:1H-benzo-b--1,4-diazepine.png|thumb|upright=0.6|1''H''-1,5-benzodiazepina]]
[[Plik:5H-benzo(d)(1,2)diazepine.png|thumb|upright=0.6|5''H''-2,3-benzodiazepina]]
Pod względem chemicznym są one [[Pochodna (chemia)|pochodnymi]] ([[grupa alkilowa|alkilowymi]], triazolowymi, [[Fluorowce|halogenowymi]], [[Grupa fenylowa|fenylowymi]], [[grupa nitrowa|nitrowymi]] itp.) [[Benzodiazepiny (związki chemiczne)|benzodiazepin]], najczęściej 1''H''-1,4-benzodiazepiny, rzadziej 1''H''-1,5-benzodiazepiny (np. [[klobazam]], [[arfendazam]], [[lofendazam]]) lub 5''H''-2,3-benzodiazepiny (np. [[tofizopam]], [[giryzopam]], [[neryzopam]]). W niektórych przypadkach (np. [[brotizolam]]) pierścień [[benzen]]owy zastąpiony jest [[związki aromatyczne|aromatycznym]] pierścieniem [[związki heterocykliczne|heterocyklicznym]].

{| class="wikitable"
|+ Podstawniki w wybranych pochodnych 5-fenylo-1''H''-1,4-benzodiazepiny
|-
|colspan=7| [[Plik:Benzodiazepine.svg|center|120px]]
|-
! Nazwa substancji
! R<sup>7</sup>
! R<sup>1</sup>
! R²
! R³
! R<sup>2'</sup>
! Przeciętna jednorazowa dawka doustna
|-
|[[diazepam]] || –[[chlor|Cl]] || –CH<sub>3</sub> || =O || –H || –[[grupa fenylowa|Ph]] || 5–20&nbsp;mg
|-
|[[lorazepam]] || –Cl || –H || =O || –[[Grupa hydroksylowa|OH]] || –C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>Cl || 0,5–2,5&nbsp;mg
|-
|[[alprazolam]] || –Cl ||colspan=2| C(CH<sub>3</sub>)=N–N= || –H || –Ph || 0,25–1,5&nbsp;mg
|-
|[[midazolam]] || –Cl ||colspan=2| C(CH<sub>3</sub>)=N–CH= || –H || –C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>[[fluor|F]] || 7–15&nbsp;mg
|-
|[[estazolam]] || –Cl ||colspan=2| C=N–N= || –H || –Ph || 1–4&nbsp;mg
|-
|[[temazepam]] || –Cl || –CH<sub>3</sub> || =O || –OH || –Ph || 30–40&nbsp;mg
|-
|[[nitrazepam]] || –[[grupa nitrowa|NO<sub>2</sub>]] || –CH<sub>3</sub> || =O || –H || –Ph || 5–15&nbsp;mg
|-
|[[klonazepam]] || –NO<sub>2</sub> || –H || =O || –H || –C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>Cl || 0,25–2,5&nbsp;mg
|-
|[[flunitrazepam]] || –NO<sub>2</sub> || –CH<sub>3</sub> || =O || –H || –C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>F || 0,25–1&nbsp;mg
|-
|[[bromazepam]] || –[[brom|Br]] || –H || =O || –H || C<sub>5</sub>NH<sub>4</sub> || 3–15&nbsp;mg
|}

== Mechanizm działania ==
Działanie benzodiazepin polega na łączeniu się z [[receptor benzodiazepinowy|receptorem benzodiazepinowym]] (BDZ), który jest częścią większego kompleksu receptorowego, zwanego [[receptor GABA|receptorem GABA-ergicznym]]. Stymulacja receptorów BDZ powoduje zwiększenie powinowactwa GABA do receptora GABA-ergicznego i zwiększenie stymulacji tego receptora. Receptory GABA-ergiczne są związane z [[kanał chlorkowy|kanałem chlorkowym]] i ich pobudzenie powoduje napływ jonów {{chem2|[[chlorki|Cl-]]}} do komórki i jej [[hiperpolaryzacja|hiperpolaryzację]]. Procesy te prowadzą do zmniejszenia pobudliwości [[neuron]]ów i zahamowania przewodzenia impulsów, co objawia się działaniem uspokajającym i nasennym.

Poszczególne leki z tej grupy różnią się powinowactwem do receptora BDZ, czasem i siłą oraz profilem. Wśród benzodiazepin można wyróżnić leki o bardziej zaznaczonym charakterze nasennym i/lub uspokajającym ([[flunitrazepam]], [[nitrazepam]], [[estazolam]]), o silniejszym działaniu przeciwlękowym ([[medazepam]], [[prazepam]], [[alprazolam]]) oraz o silniejszym działaniu przeciwdrgawkowym ([[diazepam]], [[klonazepam]]).

Benzodiazepiny są pozbawione wielu wad leków uspokajająco-nasennych poprzedniej generacji (np. [[Barbiturany|barbituranów]], obecnie w Polsce rzadziej stosowanych) – są przede wszystkim o wiele mniej toksyczne, a także dużo bezpieczniejsze, między innymi dzięki specyficznej odtrutce, jaką jest [[flumazenil]], będący [[Antagonista (farmakologia)|kompetycyjnym antagonistą]] receptora benzodiazepinowego. Odwraca szybko (w ciągu 30–60 s) działanie pochodnych benzodiazepiny, co ułatwia zdiagnozowanie i w konsekwencji leczenie w przypadku przedawkowania. W dużym uproszczeniu, procedura ratowania polega na podaniu flumazenilu – jeżeli nastąpi pełny powrót świadomości, lekarz ma pewność, że zatrucie zostało spowodowane benzodiazepinami, a nie innymi środkami. Należy jednak zauważyć, że odtruwanie polega na klasycznych metodach, czyli na przykład forsownej [[diureza|diurezie]], a flumazenil stosowany jest raczej jako wskaźnik, który ułatwia zdiagnozowanie zatrucia benzodiazepinami, a nie innymi środkami (przy ostrym przedawkowaniu podanie flumazenilu powoduje odzyskanie przytomności tylko na bardzo krótki czas).

== Zastosowanie i odstawienie ==
Benzodiazepiny stosowane są powszechnie do doraźnego leczenia nasilonego lęku, bezsenności, łagodzenia [[zespół abstynencyjny|objawów odstawiennych]] w alkoholizmie, w [[premedykacja|premedykacji]] do zabiegów diagnostycznych i chirurgicznych, [[Sedacja|sedacji]] pooperacyjnej. Znajdują zastosowanie w leczeniu stanów zwiększonego napięcia mięśniowego oraz pomocniczo jako leki przeciwdrgawkowe w leczeniu niektórych typów padaczki.

Należy unikać stosowania benzodiazepin w leczeniu przewlekłym, z uwagi na wzrost tolerancji i związany z tym spadek skuteczności terapeutycznej. Systematyczne i długotrwałe zażywanie benzodiazepin (ponad miesiąc, codziennie) może prowadzić do silnego uzależnienia psychicznego i fizycznego, zwłaszcza u osób z tendencją do uzależnień w wywiadzie. Ryzyko uzależnienia u osób stosujących benzodiazepiny przez długi czas ocenia się na 0,1–2%, jest więc dość niskie pomimo wielu popularnych opinii<ref name="pmid9926050-s361-362" />. Benzodiazepiny powinny być szczególnie ostrożnie stosowane u osób w wieku podeszłym, ponieważ obniżają sprawność psychomotoryczną, co objawia się zwiększonym ryzykiem upadków, możliwym pogorszeniem pamięci krótkotrwałej i zaburzeniami funkcji kognitywnych (poznawczych).
Długofalowe stosowanie benzodiazepin prowadzi do osłabienia ich działania, w wyniku rozwoju zjawiska [[Tolerancja (biologia)|tolerancji]]. Ryzyko rozwoju tolerancji zależy w dużym stopniu od okresu półtrwania poszczególnych pochodnych benzodiazepiny we krwi i ogólnie jest większe w przypadku benzodiazepin działających krótkotrwale.

Odstawianie benzodiazepin u osób uzależnionych musi odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza, z uwagi na ryzyko wystąpienia niebezpiecznych dla zdrowia i życia objawów abstynencyjnych (lęk, niepokój, drażliwość, zaburzenia łaknienia, bezsenność, wymioty, zaburzenia widzenia, skurcze mięśniowe, [[napad padaczkowy|napady drgawkowe]], [[Majaczenie|zespół majaczeniowy]]).

Szczególnie niebezpieczne w przypadku przewlekłego stosowania benzodiazepin jest zjawisko tak zwanego odbicia, polegające na tym, że po odstawieniu leku objawy, które on zmniejszał, nierzadko wracają z nasileniem o wiele większym niż przed farmakoterapią. Zjawisko to szczególnie utrudnia odstawienie benzodiazepin.

== Farmakokinetyka i farmakodynamika ==
Większość leków z tej grupy wchłania się w 80–90% w postaci niezmienionej po podaniu doustnym (wyjątki: [[midazolam]] i [[Klorazepan|klorazepat]]). Charakteryzują się zwykle dużą lipofilnością. Maksymalne stężenie we krwi po podaniu doustnym osiągają po 0,5–8 godzinach (najszybciej [[triazolam]], midazolam). Po wchłonięciu łączą się z białkami surowicy w 85–95%.<br>Metabolizowane w wątrobie przez [[enzymy mikrosomalne]], w części przypadków do aktywnych [[metabolit]]ów.<br>Wydalane z moczem w postaci nieaktywnej, jako metabolity sprzężone z [[kwas glukuronowy|kwasem glukuronowym]] (np. [[lorazepam]]). Nie wpływają na metabolizm wątrobowy. Przemiany benzodiazepin, wskutek hamowania enzymów mikrosomalnych [[hepatocyt]]ów, ulegają spowolnieniu w trakcie przyjmowania [[cymetydyna|cymetydyny]] oraz doustnych środków antykoncepcyjnych.

Całkowity czas działania benzodiazepin może ulec znacznemu wydłużeniu u osób w podeszłym wieku. Podanie domięśniowe charakteryzuje się dużą zmiennością stężenia leku we krwi. Nie jest polecane poza stanami nagłymi.

=== Podział benzodiazepin ze względu na okres działania ===
[[Plik:Elenium Polfa Chlordiazepoxide.jpg|thumb|150px|''Elenium'' – pierwszy polski lek benzodiazepinowy ([[chlorodiazepoksyd]]), produkowany przez Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne ''Polfa'' od 1965 roku<ref>Obwieszczenie Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej z dnia 29 czerwca 1965 r. o wprowadzeniu zmian do urzędowego spisu leków ({{Monitor Polski|1965|40|230}}).</ref>]]
Główny podział kliniczny BZD dotyczy czasu działania leku. Wyróżnia się BZD o długim (> 24 h), średnim i krótkim (< 5 h) czasie działania. Podział ten nie jest zupełnie jednoznaczny ze względu na to, że przy niektórych substancjach należy uwzględnić także czas działania aktywnego [[metabolit]]u. Czas działania (a właściwie [[Biologiczny okres półtrwania|czas półtrwania]]) leków warunkuje część ich zastosowań oraz powikłań, które z daną substancją się wiążą.

{| class="wikitable"
|+ Benzodiazepiny krótko działające<ref name=":0" />
|-
! Nazwa
! Okres półtrwania [h]
! Aktywny metabolit (okres półtrwania [h])
|-
| [[brotizolam]] (''Lendorm'')
| 4–7
| 9-hydroksymetylobrotizolam (6–7)
|-
| [[loprazolam]]
| 6–8
| ''N''-oksydoloprazolam (4–8)
|-
| [[triazolam]] (''Halcion'')
| 1–5
| hydroksytriazolam (2–4) – nieaktywny
|}

{| class="wikitable"
|+ Benzodiazepiny średnio długo działające<ref name=":0" />
|-
! Nazwa
! Okres półtrwania [h]
! Aktywny metabolit (okres półtrwania [h])
|-
| [[alprazolam]] (''Xanax, Afobam, Neurol'')
| 10–15
| hydroksyalprazolam (12–15)
|-
| [[bromazepam]] (''Lexotan'')
| 10–20
| hydroksybromazepam (12)
|-
| [[klotiazepam]] (''Trecalmo, Veratran'')
| 3–15
| hydroksyklotiazepam, demetyloklotiazepam (do 15)
|-
| [[lorazepam]] (''Lorafen'')
| 8–24
|
|-
| [[lormetazepam]] (''Noctofer'')
| 8–14
| lorazepam (8–24)
|-
| [[nitrazepam]] (''Nitrazepam'')
| 15–30
|
|-
| [[oksazepam]] (''Oxazepam'')
| 4–15
|
|-
| [[temazepam]] (''Signopam'')
| 5–14
| oksazepam 4–15
|}

{| class="wikitable"
|+ Benzodiazepiny długo działające<ref name=":0" />
|-
! Nazwa
! Okres półtrwania [h]
! Aktywny metabolit (okres półtrwania [h])
|-
|[[chlorodiazepoksyd]] (''Elenium'')
|5–30
| nordiazepam (36–200), oksazepam (4–15), demoksazepam (45)
|-
|[[diazepam]] (''Relanium, Valium'')
|20–40
| nordiazepam (36–200)
|-
| [[flurazepam]] (''Dalmadron'')
| 50-98<ref name="Medycyna po Dyplomie Leczenie" />
| dealkiloflurazepam (40–250)
|-
| [[ketazolam]] (''Anxon'')
| 30
| demetylokotazolam (34)
|-
| [[klobazam]] (''Frisium'')
| 16–60
| demetyloklobazam (50–100)
|-
| [[klorazepan]] (''Tranxene'', ''Cloranxen'')
| 50–75<ref name="Klorazepan sól dipotasowa" />
| oksazepam (4–15) → nordiazepam (36–200)
|-
|[[metaklozepam]]
|7–23
|demetylometaklozepam (10–35)
|-
|[[oksazolam]]
|30
| oksazepam (4–15) → nordiazepam (36–200)
|}

=== Antagonisty ===
[[Antagonista (farmakologia)|Antagonistą]] receptorów benzodiazepinowych jest [[flumazenil]]. Lek podaje się w celu zniesienia działania benzodiazepin, w przypadku ich przedawkowania oraz w encefalopatii wątrobowej.

== Interakcje ==
Alkohol i [[barbiturany]] bardzo mocno nasilają działanie depresyjne benzodiazepin na ośrodkowy układ nerwowy, które w takim przypadku może doprowadzić do [[śpiączka|śpiączki]], a nawet śmierci. Hamowanie jest w takim przypadku wyraźnie silniejsze niż wynikałoby to ze zsumowania efektów poszczególnych substancji ([[synergizm (farmakologia)|synergizm]] niekorzystny).

Ponadto każdy środek działający depresyjnie na OUN dodatkowo wzmaga hamujące efekty tych leków.

== Działania niepożądane ==
Do najczęściej występujących objawów niepożądanych, których częstość występowania koreluje zwykle z zastosowaną dawką należą:
* senność
* zaburzenia koordynacji ruchowej
* [[ataksja]]
* [[Amnezja organiczna|amnezja]] następcza
* zaburzenia [[Akomodacja oka|akomodacji]]
* osłabienie siły mięśniowej
Inne rzadziej występujące objawy to:
* [[oczopląs]]
* bóle głowy<ref name="Jacek J Rożniecki2011-s31-33" /><ref name=":1" />
* obniżenie [[libido]]{{fakt|data=2013-12}}
* parestezje
* drżenia mięśniowe<ref name=":1" />
* alergia skórna.

Leki z tej grupy mają pewien wpływ na fazę snu [[Faza REM|REM]] (tłumią sen REM). Spłycają fazę czwartą snu oraz przy odpowiednio długim okresie półtrwania wydłużają całkowity czas snu.<br>Stosowane w czasie ciąży przenikają przez barierę łożyskową. Ich działanie teratogenne objawia się zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia [[Rozszczep wargi i podniebienia|rozszczepu podniebienia]]. Podane przed porodem mogą być przyczyną zaburzeń oddychania dziecka.

W większych dawkach mogą być powodem zatrucia. Objawy ostrego zatrucia są podobne dla wszystkich leków uspokajających. Są to: senność, osłabienie, oczopląs, podwójne widzenie, śpiączka, sinica, drgawki, spłycenie oddechu. Zatrucie ostre bardzo rzadko kończy się zgonem (niebezpieczne dla życia mogą być zatrucia mieszane z etanolem i/lub barbituranami), jednak może być obciążeniem dla wątroby, jeżeli masywnie przedawkowano [[grupa nitrowa|nitrowe]] pochodne benzodiazepiny (ryzyko [[stres oksydacyjny|stresu oksydacyjnego]]).

Dawka śmiertelna nie jest dokładnie znana – uważa się, że śmierć może spowodować zażycie od 50 do 500&nbsp;mg leku na kilogram masy ciała (dla człowieka o masie 70&nbsp;kg dawka śmiertelna wynosiłaby 3,5–35 g).

== Reakcje paradoksalne ==
Wszystkie benzodiazepiny mogą wywołać też działania paradoksalne (niepokój, pobudzenie). Dotyczy to jednak głównie osób łączących te leki z alkoholem, a także pacjentów w wieku podeszłym i z organicznym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego. Podawanie benzodiazepin takim osobom wymaga zachowania szczególnej ostrożności i starannego rozważenia wskazań do ich zastosowania.

== Przypisy ==
<references>
<ref name=":0">{{cytuj |autor = Adam Bilikiewicz; Stanisław Pużyński; Jacek Wciórka; Janusz Rybakowski |tytuł = Psychiatria |data = 2003 |isbn = 8387944246 |wolumin = 3 |miejsce = Wrocław |wydawca = Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner |s = 146 |oclc = 749333092}}</ref>
<ref name=":1">{{cytuj |autor = |tytuł = Benzodiazepiny – charakterystyka, objawy uzależnienia, zespół abstynencyjny |data = |data dostępu = 2018-01-10 |opublikowany = WP abcZdrowie |url = https://portal.abczdrowie.pl/uzaleznienie-od-benzodiazepin#benzodiazepiny-zespol-abstynencyjny |język = pl}}</ref>
<ref name="Jacek J Rożniecki2011-s31-33">{{cytuj |autor = Jacek J. Rożniecki |tytuł = Bóle głowy z nadużywania leków |czasopismo = Medycyna po Dyplomie |data = 2011-12 |issn = 1689-4332 |wolumin = 20 |numer = 12 |wydawca = Medical Tribune Polska |s = 31–33 |dostęp = otwarty}}</ref>
<ref name="Klorazepan sól dipotasowa">{{cytuj stronę |url = https://www.mp.pl/pacjent/leki/subst.html?id=461 |tytuł = Klorazepan (sól dipotasowa klorazepanu) – Medycyna Praktyczna |opublikowany = Medycyna Praktyczna |język = pl |data dostępu = 2022-07-12}}</ref>
<ref name="Medycyna po Dyplomie Leczenie">{{cytuj stronę |url = https://podyplomie.pl/medycyna/10611,leczenie-bezsennosci?page=2 |tytuł = Medycyna po Dyplomie – Leczenie bezsenności |nazwisko = |imię = |autor = |autor link = |data = |rok = |opublikowany = |strony = 2 |język = pl |archiwum = |zarchiwizowano = |data dostępu = 2022-07-11}}</ref>
<ref name="pmid9926050-s361-362">{{cytuj |autor = D. D. Williams, A. McBride |tytuł = Benzodiazepines: time for reassessment |czasopismo = The British Journal of Psychiatry |data = 1998 |wolumin = 173 |numer = 5 |s = 361–362 |doi = 10.1192/bjp.173.5.361 |pmid = 9926050 |język = en |dostęp = otwarty}}</ref>
</references>

== Bibliografia ==
* {{cytuj książkę |nazwisko = Rzewuska |imię = Małgorzata |tytuł = Leczenie zaburzeń psychicznych |wydawca = PZWL |miejsce = Warszawa |rok = 2006 |wydanie = 3 |strony = 203 |isbn = 83-200-3354-3}}

== Linki zewnętrzne ==
{{wikisłownik|benzodiazepina}}
* {{cytuj stronę |url = http://www.benzo.org.uk/polman/ |tytuł = Benzodiazepiny: jak działają, jak je odstawiać |autor = C. Heather Ashton |data = 2002 |język = pl |opublikowany = benzo.org.uk |data dostępu = 2017-05-03}}

{{Benzodiazepiny}}

{{Zastrzeżenia|Medycyna}}

{{Kontrola autorytatywna}}

[[Kategoria:Benzodiazepiny| ]]