Lihat sumber bagi Kompleks oksoglutarat dehidrogenase

{{Kotak info enzim|name=oksoglutarat dehidrogenase|EC_number=1.2.4.2|CAS_number=9031-02-1|GO_code=0004591|image=|width=|caption=}}

'''Kompleks oksoglutarat dehidrogenase''' ('''OGDC''') atau '''kompleks α-ketoglutarat dehidrogenase''' ialah kompleks enzim yang paling dikenali kerana peranannya dalam [[Kitaran Krebs|kitaran asid sitrik]].

== Unit ==
Sama seperti [[kompleks piruvat dehidrogenase]] (PDC), enzim ini membentuk kompleks yang terdiri daripada tiga komponen:
{| class="wikitable"
|'''Unit'''
| '''Nombor EC'''
| '''Nama'''
|'''Gen'''
| '''[[Kofaktor (biokimia)|Kofaktor]]'''
|-
| E<sub>1</sub>
| {{Nombor EC|1.2.4.2}}
| oksoglutarat dehidrogenase
| ''[[OGDH]]''
| [[tiamina pirofosfat]] (TPP)
|-
| E<sub>2</sub>
| {{Nombor EC|2.3.1.61}}
| dihidrolipoil suksiniltransferase
| ''[[DLST]]''
| [[asid lipoik]], [[koenzim A]]
|-
| E<sub>3</sub>
| {{Nombor EC|1.8.1.4}}
| dihidrolipoil dehidrogenase
| ''[[Dihidrolipoamida dehidrogenase|DLD]]''
| [[Flavin adenina dinukleotida|FAD]], [[Nikotinamida adenina dinukleotida|NAD]]
|}
[[Fail:OGDH_E1_TPP_mechanism.PNG|thumb|450x450px| Mekanisme OGDH E1-TPP melibatkan pembentukan perantaraan karbion yang stabil.]]
Tiga kelas kompleks multienzim ini telah dicirikan: satu khusus untuk [[Asid piruvik|piruvat]], satu khusus kedua untuk [[Asid alfa-ketoglutarik|2-oksoglutarat]], dan satu lagi yang khusus kepada [[Asid amino rantai bercabang|asid α-keto rantai bercabang]]. Kompleks oksoglutarat dehidrogenase mempunyai struktur subunit yang sama dan dengan itu menggunakan koenzim yang sama seperti [[kompleks piruvat dehidrogenase]] dan [[kompleks dehidrogenase asid alfa-keto rantai bercabang]] (TTP, CoA, lipoat, FAD dan NAD). Hanya subunit E3 dikongsi bersama antara ketiga-tiga enzim.<ref>{{Cite journal|date=September 1998|title=Subunit interactions in the mammalian alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex. Evidence for direct association of the alpha-ketoglutarate dehydrogenase and dihydrolipoamide dehydrogenase components|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=273|issue=37|pages=24158–64|doi=10.1074/jbc.273.37.24158|pmid=9727038|doi-access=free}}</ref>

== Ciri-ciri ==

=== Laluan metabolisme ===
Enzim ini mengambil bahagian dalam tiga laluan berbeza:

* [[Kitaran Krebs|Kitaran asid sitrik]] (pautan KEGG: [https://www.genome.jp/kegg/pathway/map/map00020.html MAP00020])
* Penguraian [[lisina]] (pautan KEGG: [http://www.genome.jp/kegg/pathway/map/map00310.html MAP00310])
* Metabolisme [[triptofan]] (pautan KEGG: [http://www.genome.jp/kegg/pathway/map/map00380.html MAP00380])

== Kitaran asid sitrik ==

=== Tindak balas ===
Tindak balas yang dimangkin oleh enzim ini dalam kitaran asid sitrik ialah:

: [[Asid alfa-ketoglutarik|α-Ketoglutarat]] + [[Nikotinamida adenina dinukleotida|NAD<sup>+</sup>]] + [[Koenzim A|KoA]] → [[Suksinil-KoA|Suksinil CoA]] + [[Karbon dioksida|CO<sub>2</sub>]] + [[Nikotinamida adenina dinukleotida|NADH]]

[[Fail:Oxoglutarate_dehydrogenase_(α-Ketoglutarate_dehydrogenase).png|tengah|thumb|546x546px| Oksoglutarat dehidrogenase (α-Ketoglutarat dehidrogenase)]]
Reaksi ini berlaku dalam tiga langkah:

* [[penyahkarboksilan]] α-ketoglutarat,
* [[Tindak balas redoks|penurunan]] NAD<sup>+</sup> kepada NADH,
* dan pemindahan seterusnya kepada [[Koenzim A|KoA]] lalu membentuk produk akhir, [[Suksinil-KoA|suksinil KoA]].

[[Tenaga bebas Gibbs|ΔG°']] tindak balas ini ialah -7.2 kcal mol<sup>−1</sup>. Tenaga yang diperlukan untuk pengoksidaan ini dipelihara dalam pembentukan ikatan tioester [[Suksinil-KoA|suksinil KoA]].

=== Kawal atur ===
Oksoglutarat dehidrogenase ialah titik kawalan utama dalam kitaran asid sitrik. Ia dihalang oleh produknya, [[Suksinil-KoA|suksinil KoA]] dan [[Nikotinamida adenina dinukleotida|NADH]]. Cas tenaga yang tinggi dalam sel juga akan menghalang. ADP dan ion kalsium ialah pengaktif alosterik enzim.

Dengan mengawal jumlah molekul setara penurunan tersedia yang dijana [[kitaran Krebs]], oksoglutarat dehidrogenase mempunyai kesan kawal atur hiliran ke atas [[Pemfosforilan oksidaan|fosforilasi oksidatif]] dan pengeluaran [[Adenosina trifosfat|ATP]].<ref name="TRETTER">{{Cite journal|date=December 2005|title=Alpha-ketoglutarate dehydrogenase: a target and generator of oxidative stress|journal=Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences|volume=360|issue=1464|pages=2335–45|doi=10.1098/rstb.2005.1764|pmc=1569585|pmid=16321804}}</ref> Molekul setara penurunan (seperti NAD+/NADH) membekalkan elektron yang melalui [[Rantaian pengangkutan elektron|rantai pengangkutan elektron]] fosforilasi oksidatif. Peningkatan tahap pengaktifan oksoglutarat dehidrogenase berfungsi untuk meningkatkan kepekatan NADH berbanding NAD+. Kepekatan NADH yang tinggi merangsang peningkatan fluks melalui fosforilasi oksidatif.

Walaupun peningkatan dalam fluks melalui laluan ini menjana ATP untuk sel, laluan itu juga menjana spesies [[radikal bebas]] sebagai produk sampingan, yang boleh menyebabkan tekanan oksidatif kepada sel jika dibiarkan terkumpul.

Oksoglutarat dehidrogenase dianggap sebagai penderia redoks dalam [[mitokondrion]], dan mempunyai keupayaan untuk mengubah tahap fungsi mitokondria untuk membantu mencegah kerosakan oksidatif.<ref name="McLain">{{Cite journal|date=January 2011|title=α-Ketoglutarate dehydrogenase: a mitochondrial redox sensor|journal=Free Radical Research|volume=45|issue=1|pages=29–36|doi=10.3109/10715762.2010.534163|pmc=3169906|pmid=21110783}}</ref> Dengan adanya kepekatan tinggi spesies radikal bebas, oksoglutarat dehidrogenase mengalami perencatan pengantara radikal bebas yang boleh balik sepenuhnya.<ref name="MCLAIN">{{Cite journal|date=August 2013|title=Glutathionylation of α-ketoglutarate dehydrogenase: the chemical nature and relative susceptibility of the cofactor lipoic acid to modification|journal=Free Radical Biology & Medicine|volume=61|pages=161–9|doi=10.1016/j.freeradbiomed.2013.03.020|pmc=3883985|pmid=23567190}}</ref> Dalam kes melampau, enzim juga boleh menjalani perencatan oksidatif lengkap.<ref name="MCLAIN" />

Apabila mitokondria dirawat dengan [[hidrogen peroksida]] berlebihan, fluks melalui rantai pengangkutan elektron berkurangan, dan pengeluaran NADH dihentikan.<ref name="MCLAIN"/><ref name="APPLE">{{Cite journal|date=January 2008|title=Reversible inhibition of alpha-ketoglutarate dehydrogenase by hydrogen peroxide: glutathionylation and protection of lipoic acid|journal=Biochemistry|volume=47|issue=1|pages=473–8|doi=10.1021/bi7017464|pmid=18081316}}</ref> Selepas pengambilan dan penyingkiran sumber radikal bebas, fungsi mitokondria normal dipulihkan.

Ada kepercayaan bahawa perencatan sementara fungsi mitokondria berpunca daripada pengglutationilan berbalik domain E2-asid lipoik dalam oksoglutarat dehidrogenase.<ref name="APPLE"/> Pengglutationilan, satu bentuk [[Pengubahsuaian pascaterjemahan|pengubahsuaian selepas terjemahan]], berlaku semasa masa peningkatan kepekatan radikal bebas, dan boleh dibatalkan selepas penggunaan hidrogen peroksida melalui [[glutaredoksin]].<ref name="MCLAIN"/> Pengglutationilan "melindungi" asid lipoik domain E2 daripada mengalami kerosakan oksidatif, yang membantu menyelamatkan kompleks oksoglutarat dehidrogenase daripada tekanan oksidatif.

Aktiviti oksoglutarat dehidrogenase dimatikan dengan kehadiran radikal bebas untuk melindungi enzim daripada kerosakan. Sebaik sahaja radikal bebas dilenyapkan oleh sel, aktiviti enzim dihidupkan semula melalui glutaredoksin. Pengurangan dalam aktiviti enzim di bawah masa tekanan oksidatif juga berfungsi untuk melambatkan fluks melalui rantai pengangkutan elektron lalu melambatkan pengeluaran radikal bebas.

Sebagai tambahan kepada radikal bebas dan keadaan redoks mitokondria, aktiviti oksoglutarat dehidrogenase juga dikawal oleh nisbah ATP/ADP, nisbah suksinil-KoA kepada KoA-SH, dan kepekatan pelbagai kofaktor ion logam (Mg<sup>2+</sup>, Ca<sup>2+</sup>).<ref name="QI">{{Cite journal|date=September 2011|title=Detailed kinetics and regulation of mammalian 2-oxoglutarate dehydrogenase|journal=BMC Biochemistry|volume=12|issue=1|pages=53|doi=10.1186/1471-2091-12-53|pmc=3195097|pmid=21943256|doi-access=free}}</ref> Kebanyakan kawal atur [[alosterik]] ini bertindak di domain E1 kompleks enzim, tetapi ketiga-tiga domain kompleks enzim boleh dikawal secara alosterik.<ref name="STRUM">{{Cite journal|year=2005|title=Often ignored facts about the control of the 2-oxoglutarate dehydrogenase complex|journal=Biochemistry and Molecular Biology Education|volume=33|issue=4|pages=284–287|doi=10.1002/bmb.2005.49403304284}}</ref> Aktiviti kompleks enzim dikawal dengan tahap ADP dan Pi, Ca<sup>2+</sup> dan CoA-SH yang tinggi. Enzim ini dihalang oleh paras ATP, NADH dan suksinil-KoA yang tinggi.<ref name="STRUM" />

=== Tindak balas tekanan ===
Oksoglutarat dehidrogenase memainkan peranan dalam tindak balas sel terhadap tekanan. Kompleks enzim mengalami perencatan sementara berantara tekanan dalam pendedahan akut kepada tekanan. Tempoh perencatan sementara mencetuskan tindak balas kawala atur lebih kuat, membenarkan peningkatan tahap aktiviti oksoglutarat dehidrogenase untuk mengimbangi pendedahan tekanan akut.<ref name="GRAF">{{Cite journal|displayauthors=6|date=January 2013|title=Up-regulation of 2-oxoglutarate dehydrogenase as a stress response|journal=The International Journal of Biochemistry & Cell Biology|volume=45|issue=1|pages=175–89|doi=10.1016/j.biocel.2012.07.002|pmid=22814169}}</ref> Pendedahan akut kepada tekanan biasanya berada pada tahap yang lebih rendah dan boleh diterima oleh sel.

Patofisiologi boleh timbul apabila tekanan mengumpul atau berkembang menjadi tekanan kronik. Tindak balas kawal selia yang berlaku selepas pendedahan akut boleh menjadi letih jika perencatan kompleks enzim menjadi terlalu kuat.<ref name="GRAF"/> Tekanan dalam sel boleh menyebabkan penyahkawalseliaan dalam biosintesis [[neurotransmiter]] [[Asid glutamik|glutamat]]. Ketoksikan glutamat dalam otak disebabkan oleh pengumpulan glutamat di bawah masa tekanan. Jika aktiviti oksoglutarat dehidrogenase rosak (tiada pampasan tekanan penyesuaian), pembentukan glutamat tidak dapat diperbaiki, dan patologi otak boleh berlaku. Oksoglutarat dehidrogenase yang tidak berfungsi juga boleh menyebabkan sel terdedah kepada kerosakan daripada toksin lain yang boleh menyebabkan [[Neurodegenerasi|kemerosotan saraf]].<ref name="GIBSON">{{Cite journal|year=2005|title=The alpha-ketoglutarate-dehydrogenase complex: a mediator between mitochondria and oxidative stress in neurodegeneration|journal=Molecular Neurobiology|volume=31|issue=1–3|pages=43–63|doi=10.1385/mn:31:1-3:043|pmid=15953811}}</ref>

== Patologi ==
2-Oksoglutarat dehidrogenase ialah [[autoantigen]] yang diiktiraf dalam [[Sirosis hempedu utama|sirosis hempedu primer]], satu bentuk kegagalan hati akut. [[Antibodi]] ini nampaknya mengenali [[protein]] teroksida yang terhasil daripada tindak balas imun radang. Sebahagian daripada tindak balas keradangan ini dijelaskan oleh [[Kepekaan gluten|sensitiviti gluten]].<ref name="pmid17657817">{{Cite journal|displayauthors=6|date=November 2007|title=Antimitochondrial antibodies in acute liver failure: implications for primary biliary cirrhosis|journal=Hepatology|volume=46|issue=5|pages=1436–42|doi=10.1002/hep.21828|pmc=3731127|pmid=17657817}}</ref> Autoantigen mitokondria lain termasuk [[piruvat dehidrogenase]] dan [[kompleks dehidrogenase asid alfa-keto rantai bercabang]], yang merupakan antigen yang diiktiraf oleh [[Antibodi anti-mitokondria|antibodi antimitokondrion]].

Aktiviti kompleks 2-oksoglutarat dehidrogenase berkurangan dalam banyak penyakit neurodegeneratif. [[Penyakit Alzheimer]], [[penyakit Parkinson]], [[penyakit Huntington]], dan [[Lumpuh supranuklear|lumpuh supranukleus]] semuanya dikaitkan dengan peningkatan tahap tekanan oksidatif dalam otak.<ref>{{Cite journal|displayauthors=6|date=May 2011|title=Inactivation and reactivation of the mitochondrial α-ketoglutarate dehydrogenase complex|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=286|issue=20|pages=17640–8|doi=10.1074/jbc.M110.203018|pmc=3093839|pmid=21454586|doi-access=free}}</ref> Khusus bagi pesakit Alzheimer, aktiviti oksoglutarat dehidrogenase berkurangan dengan ketara.<ref name="SORBI">{{Cite journal|date=January 1983|title=Decreased pyruvate dehydrogenase complex activity in Huntington and Alzheimer brain|journal=Annals of Neurology|volume=13|issue=1|pages=72–8|doi=10.1002/ana.410130116|pmid=6219611}}</ref> Ini membawa kepada kemungkinan bahawa bahagian kitaran TCA yang bertanggungjawab menyebabkan pembentukan spesies radikal bebas dalam otak pesakit ialah kompleks oksoglutarat dehidrogenase yang tidak berfungsi. Mekanisme perencatan berkaitan penyakit kompleks enzim ini masih agak tidak diketahui.

Dalam penyakit metabolisme [[asiduria malonik dan metilmalonik gabungan]] (CMAMMA) akibat kekurangan [[ACSF3]], [[sintesis asid lemak]] mitokondrion (mtFASII) terjejas, satu tindak balas pendahulu biosintesis [[asid lipoik]].<ref>{{Cite journal|last=Levtova|first=Alina|last2=Waters|first2=Paula J.|last3=Buhas|first3=Daniela|last4=Lévesque|first4=Sébastien|last5=Auray‐Blais|first5=Christiane|last6=Clarke|first6=Joe T.R.|last7=Laframboise|first7=Rachel|last8=Maranda|first8=Bruno|last9=Mitchell|first9=Grant A.|date=2019|title=Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jimd.12032|journal=Journal of Inherited Metabolic Disease|language=en|volume=42|issue=1|pages=107–116|doi=10.1002/jimd.12032|issn=0141-8955}}</ref><ref name=":0">{{Cite journal|last=Wehbe|first=Zeinab|last2=Behringer|first2=Sidney|last3=Alatibi|first3=Khaled|last4=Watkins|first4=David|last5=Rosenblatt|first5=David|last6=Spiekerkoetter|first6=Ute|last7=Tucci|first7=Sara|date=2019|title=The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1388198119301349|journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids|language=en|volume=1864|issue=11|pages=1629–1643|doi=10.1016/j.bbalip.2019.07.012}}</ref> Hasilnya ialah tahap [[Pengubahsuaian pascaterjemahan|pelipoilan]] berkurangan bagi enzim mitokondria penting seperti kompleks oksoglutarat dehidrogenase.<ref name=":0" />

== Rujukan ==
{{Reflist}}

== Pautan luar ==

* {{MeSH name|Oxoglutarate+dehydrogenase}}
{{Kompleks multienzim}}{{Enzim kitaran Krebs dan rantaian pengangkutan elektron}}{{Protein mitokondrion}}{{Autoantigen}}{{Oksidoreduktase aldehid/okso}}
[[Kategori:Kitaran Krebs]]
[[Kategori:EC 1.2.4]]
[[Kategori:Autoantigen]]