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Tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica

disturbo aritmico del cuore che colpisce individui geneticamente predisposti
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La tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica, nota anche con la sigla CPVT, dall'inglese Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia, è un disturbo aritmico ereditario del cuore che predispone i soggetti affetti a manifestare perdite di coscienza o arresto cardiaco durante attività fisica o in situazioni di stress emotivo improvviso.[1] Il sintomo più comune è la sincope,[2] che si manifesta già nella prima o nella seconda decade di vita. Il 60% degli individui affetti, infatti, presenta un episodio sincopale o un arresto cardiaco entro i 15 anni d'età.[2]

Tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica
Specialitàcardiologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-9-CM427
ICD-10I47.2
OMIM604772

La CPVT è causata da mutazioni genetiche a carico dei geni codificanti per le proteine importanti per l'omeostasi del calcio intracellulare. La maggior parte dei casi di CPVT è causata da mutazioni a carico del gene RYR2 (a trasmissione autosomica dominante) e CASQ2 (a trasmissione autosomica recessiva), che causano la cosiddetta forma tipica della malattia.[1]

La malattia è stata descritta per la prima volta nel 1978 e la causa è stata identificata nel 2001 a Pavia.[3]

Le indagini di primo livello come l'ecocardiogramma e l'elettrocardiogramma a riposo non presentano alterazioni di rilievo.[4][5][6][7] Il modo migliore per dimostrare la presenza delle aritmie tipiche della CPVT (in particolare della cosiddetta tachicardia ventricolare bidirezionale) e porre diagnosi clinica della CPVT è quello di registrare un elettrocardiogramma durante esercizio fisico.

Patogenesi

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La CPVT presenta modalità di trasmissione prevalentemente autosomica dominante dominante essendo la gran parte dei casi legata a mutazioni a carico del gene RYR2, che codifica per il recettore rianodinico cardiaco.[1] Il recettore rianodinico controlla i livelli degli ioni calcio nelle cellule cardiache ed è fondamentale per il corretto accoppiamento fra l’attivazione elettrica del cuore e la contrazione del cuore. Nella CPVT, il recettore rianodinico mutato causa un rilascio eccessivo di calcio durante la diastole che può dar luogo ad aritmie cardiache, attraverso un meccanismo definito come "triggered activity[8]" . Tale meccanismo ha un ruolo chiave nell'aritmogenesi soprattutto durante attività fisica o in situazioni di stress emotivo intenso.[9]

Infatti durante stress fisico o emotivo, viene aumentato il rilascio di adrenalina a noradrenalina circolanti e dalle terminazioni cardiache del sistema nervoso simpatico (o adrenergico). L'effetto è quello di una stimolazione dei recettori beta, che, attraverso l'attivazione dei secondi mediatori intracellulare (sistema delle proteine G e cAMP da una parte e sistema della Calmodulina chinasi dall'altra) causa un aumento della concentrazione degli ioni Ca2+ (calcio) all'interno del reticolo sarcoplasmatico che accentua ulteriormente il rilascio eccessivo con conseguente attivazione del meccanismo della triggered activity [10]

Le mutazioni a carico del gene RYR2, pur essendo uno dei geni di maggiori dimensioni avendo 105 esoni trascritti, mostrano un certo grado di clustering. Infatti, sono state descritte prima delle zone[11] e successivamente dei domini specifici[2] dove si trovano più spesso le mutazioni correlate alla CPVT.

I casi con ereditarietà autosomica recessiva sono legati ad anomalie del gene CASQ2 (CPVT2)[12] e al gene TRDN, che codifica la proteina giunzionale triadina (CPVT4).[13] Infine, mutazioni a carico dei geni codificanti per la calmodulina sono stati recentemente descritti come una causa rara della CPVT atipica.[1]

Clinica

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Segni e sintomi

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La CPVT si contraddistingue per sincopi o arresto cardiaco dovuti ad aritmie ventricolari durante l'esercizio fisico o stress emotivo, senza alcuna anomalia strutturale del cuore.[14] La tachicardia ventricolare può estinguersi con la cessazione dello stimolo adrenergico o degenerare in fibrillazione ventricolare, portando alla morte improvvisa del soggetto.

Esami di laboratorio e strumentali

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La diagnosi è basata sulla dimostrazione di aritmie ventricolari durante l'esercizio fisico, sull'anamnesi di palpitazioni con sincope o vertigine durante l'esercizio o stress emotivo e sull'assenza di anormalità cardiache strutturali. Va sospettata la CPVT quando viene documentata l'insorgenza di tachicardia ventricolare con una frequenza cardiaca che va dai 100 battiti al minuto in su.[15]

Il test da sforzo, al tapis roulant o al cicloergometro o uno stress farmacologico con isoproterenolo, permettono di porre diagnosi di CPVT, poiché possono scatenare la tachicardia ventricolare bidirezionale indotta dall'esercizio, che è piuttosto specifica per la diagnosi di CPVT, anche se, purtroppo, parte dei pazienti portatori delle mutazioni non manifestano questa aritmia.[16]

Elettrofisiologia

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L'elettrocardiogramma a riposo è generalmente privo di reperti sospetti, ma può mostrare una bradicardia sinusale lieve e non diagnostica.[16]

Test genetici

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Il test genetico è disponibile nella pratica clinica ed è utile per confermare la diagnosi così come per individuare i soggetti asintomatici portatori della mutazione nel gentilizio del probando (Overview of CPVT Genetic Testing).[17]

L'esecuzione del test genetico per la CPVT è raccomandata per tutti i pazienti in cui vi è un elevato sospetto di tachicardia catecolaminergica[18], basato sulla storia clinica del paziente, della sua famiglia e del fenotipo ECG espresso durante il test provocativo. A seguito dell'identificazione di una mutazione genetica, si consiglia l'esecuzione del test genetico specifico per quella mutazione nei membri della famiglia[19]. Attualmente lo scopo primario del test genetico è diagnostico, indispensabile per ottenere la conferma genetica di un caso clinicamente sospetto, per individuare il particolare genotipo e per identificare i parenti potenzialmente a rischio[19].

Trattamento

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Il trattamento di prima linea sono le modificazioni da apportare allo stile di vita del paziente. Nello specifico, l'astensione da sport competitivi e dalla attività fisica intensa, ed evitamento delle situazioni ambientali ad elevato stress emotivo, sono indicati in tutti i pazienti affetti.[14]

Terapia medica

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I farmaci betabloccanti ed in particolare il nadololo[2] rappresentano il fondamento della terapia medica e sono raccomandati in tutti i portatori di una mutazione ritenuta causativa della CPVT, anche in assenza di manifestazioni cliniche della malattia.[14] Recentemente, è stato dimostrato che l'utilizzo dei betabloccanti selettivi (atenololo, bisoprololo) è associato ad un rischio maggiore di aritmie pericolose per la vita.[2]

Nei pazienti che non rispondono alla terapia con betabloccanti, è possibile associare la terapia antiaritmica con flecainide, antiaritmico di classe Ic.[20][14]

Defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD)

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  Lo stesso argomento in dettaglio: Defibrillatore cardiaco impiantabile.

La terapia elettrica con impianto di un defibrillatore cardiaco impiantabile è da riservare solo ai pazienti con più elevato rischio di sviluppare aritmie pericolose per la vita.[14] Il defibrillatore, che non è una alternativa alla terapia farmacologica, rappresenta il presidio più sicuro per prevenire la morte cardiaca improvvisa.[2][14]

Simpaticectomia

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Nei pazienti selezionati i cui sintomi non sono controllati dall'assunzione dei beta-bloccanti, associati o meno alla flecainide, la denervazione simpatica cardiaca condotta mediante simpaticectomia toracoscopica bilaterale, può ridurre, ma non abolire, il tasso degli eventi aritmici.[21][14]

Prognosi

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In generale nella CPVT, le aritmie pericolose sono molto più frequenti nei pazienti con l'esordio sintomatico precoce e nei pazienti non trattati con i farmaci betabloccanti.[16]

Nei pazienti trattati con i farmaci betabloccanti, le aritmie pericolose per la vita si verificano più frequentemente nei soggetti sopravvissuti ad un arresto cardiaco prima della diagnosi, nei soggetti che hanno avuto una sincope aritmica prima della diagnosi e nei soggetti portatori delle mutazioni patogeniche a carico della porzione terminale del gene RYR2.[2]

Note

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  1. ^ a b c d (EN) Silvia G. Priori, Andrea Mazzanti e Demetrio J. Santiago, Precision Medicine in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia, in Journal of the American College of Cardiology, vol. 77, n. 20, 2021-05, pp. 2592–2612, DOI:10.1016/j.jacc.2020.12.073. URL consultato il 12 aprile 2022.
  2. ^ a b c d e f g (EN) Andrea Mazzanti, Deni Kukavica e Alessandro Trancuccio, Outcomes of Patients With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Treated With β-Blockers, in JAMA Cardiology, 30 marzo 2022, DOI:10.1001/jamacardio.2022.0219. URL consultato il 12 aprile 2022.
  3. ^ Silvia G. Priori, Carlo Napolitano e Natascia Tiso, Mutations in the Cardiac Ryanodine Receptor Gene (hRyR2) Underlie Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia, in Circulation, vol. 103, n. 2, 16 gennaio 2001, pp. 196–200, DOI:10.1161/01.CIR.103.2.196. URL consultato il 12 aprile 2022.
  4. ^ Vivek Iyer, Antonis A. Armoundas, Unraveling the Mechanisms of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (PDF), in Proc. IEEE Eng Med Biol Soc., Cardiovascular Research Center, Massachusetts General Hospital, IEEE, PMID 17959506. URL consultato il 2 dicembre 2008 (archiviato dall'url originale il 17 dicembre 2008).
  5. ^ N Liu, Ruan Y, Priori SG, Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, in Progress in Cardiovascular Diseases, vol. 51, n. 1, luglio-agosto 2008, pp. 23–30, DOI:10.1016/j.pcad.2007.10.005, PMID 18634915.
  6. ^ Arthur Wilde, Zahurul A. Bhuiyan, Lia Crotti, Mario Facchini, Gaetano M. De Ferrari, Thomas Paul, Chiara Ferrandi, Dave R. Koolbergen, Attilio Odero, Peter J. Schwartz, Left cardiac sympathetic denervation for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, in New England Journal of Medicine, vol. 358, n. 19, 8 maggio 2008, pp. 2024–9, DOI:10.1056/NEJMoa0708006, PMID 18463378. URL consultato il 17 dicembre 2008.
  7. ^ Interview with Michael J. Ackerman, M.D., Ph.D. (PDF) [collegamento interrotto], su hannahwernkememorialfoundation.com, Hannah Wernke Memorial Foundation. URL consultato il 9 febbraio 2009.
  8. ^ Luigi Venetucci, Marco Denegri e Carlo Napolitano, Inherited calcium channelopathies in the pathophysiology of arrhythmias, in Nature Reviews. Cardiology, vol. 9, n. 10, 2012-10, pp. 561–575, DOI:10.1038/nrcardio.2012.93. URL consultato il 9 febbraio 2023.
  9. ^ (EN) Nian Liu, Barbara Colombi e Mirella Memmi, Arrhythmogenesis in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia: Insights From a RyR2 R4496C Knock-In Mouse Model, in Circulation Research, vol. 99, n. 3, 4 agosto 2006, pp. 292–298, DOI:10.1161/01.RES.0000235869.50747.e1. URL consultato il 12 aprile 2022.
  10. ^ (EN) Napolitano C, Liu N e Priori Sg, Role of calmodulin kinase in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, in Heart rhythm, vol. 8, n. 10, 2011 Oct, DOI:10.1016/j.hrthm.2011.03.012. URL consultato il 9 febbraio 2023.
  11. ^ (EN) Silvia G. Priori e S.R. Wayne Chen, Inherited Dysfunction of Sarcoplasmic Reticulum Ca 2+ Handling and Arrhythmogenesis, in Circulation Research, vol. 108, n. 7, 2011-04, pp. 871–883, DOI:10.1161/CIRCRESAHA.110.226845. URL consultato il 12 aprile 2022.
  12. ^ M. Eldar, E. Pras; H. Lahat, A missense mutation in the CASQ2 gene is associated with autosomal-recessive catecholamine-induced polymorphic ventricular tachycardia., in Trends Cardiovasc Med, vol. 13, n. 4, maggio 2003, pp. 148-51, PMID 12732448.
  13. ^ N. Roux-Buisson, M. Cacheux; A. Fourest-Lieuvin; J. Fauconnier; J. Brocard; I. Denjoy; P. Durand; P. Guicheney; F. Kyndt; A. Leenhardt; H. Le Marec, Absence of triadin, a protein of the calcium release complex, is responsible for cardiac arrhythmia with sudden death in human., in Hum Mol Genet, vol. 21, n. 12, giugno 2012, pp. 2759-67, DOI:10.1093/hmg/dds104, PMID 22422768.
  14. ^ a b c d e f g (EN) Silvia G. Priori, Carina Blomström-Lundqvist e Andrea Mazzanti, 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC)Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), in European Heart Journal, vol. 36, n. 41, 1º novembre 2015, pp. 2793–2867, DOI:10.1093/eurheartj/ehv316. URL consultato il 12 aprile 2022.
  15. ^ Carlo Napolitano, Silvia G. Priori, Diagnosis and treatment of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (PDF), in Heart Rhythm, vol. 4, n. 5, maggio 2007, PMID 17467641. URL consultato il 17 dicembre 2008 (archiviato dall'url originale il 3 novembre 2013).
  16. ^ a b c M. Hayashi, I. Denjoy; F. Extramiana; A. Maltret; NR. Buisson; JM. Lupoglazoff; D. Klug; M. Hayashi; S. Takatsuki; E. Villain; J. Kamblock, Incidence and risk factors of arrhythmic events in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia., in Circulation, vol. 119, n. 18, maggio 2009, pp. 2426-34, DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.829267, PMID 19398665.
  17. ^ Mayo Clinic Research Shows 35 Percent of 49 Young People Who Died Suddenly and Inexplicably Had Genetic Heart Defects, in Mayo Clinic, 30 gennaio 2007. URL consultato il 23 dicembre 2008.
  18. ^ Arthur A. M. Wilde, Christopher Semsarian e Manlio F. Márquez, European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases, in Europace: European Pacing, Arrhythmias, and Cardiac Electrophysiology: Journal of the Working Groups on Cardiac Pacing, Arrhythmias, and Cardiac Cellular Electrophysiology of the European Society of Cardiology, vol. 24, n. 8, 1º settembre 2022, pp. 1307–1367, DOI:10.1093/europace/euac030. URL consultato il 9 febbraio 2023.
  19. ^ a b DJ. Tester, MJ. Ackerman, Genetic testing for potentially lethal, highly treatable inherited cardiomyopathies/channelopathies in clinical practice., in Circulation, vol. 123, n. 9, marzo 2011, pp. 1021-37, DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.914838, PMID 21382904.
  20. ^ (EN) Prince J. Kannankeril, Jeremy P. Moore e Marina Cerrone, Efficacy of Flecainide in the Treatment of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia: A Randomized Clinical Trial, in JAMA Cardiology, vol. 2, n. 7, 1º luglio 2017, pp. 759, DOI:10.1001/jamacardio.2017.1320. URL consultato il 12 aprile 2022.
  21. ^ (EN) Gaetano M. De Ferrari, Veronica Dusi e Carla Spazzolini, Clinical Management of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia: The Role of Left Cardiac Sympathetic Denervation, in Circulation, vol. 131, n. 25, 2015-06, pp. 2185–2193, DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015731. URL consultato il 12 aprile 2022.

Bibliografia

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  • Eugene Braunwald, Malattie del cuore (7ª edizione), Milano, Elsevier Masson, 2007, ISBN 978-88-214-2987-3.
  • Hurst, Il Cuore (il manuale - 11ª edizione), Milano, McGraw-Hill, 2006, ISBN 978-88-386-2388-2.
  • (EN) Lilly L.S., Pathophysiology of Heart Disease., 2007ª ed., Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, ISBN 978-1-60547-723-7.
  • Rowlands DJ, Interpretazione dell'elettrocardiogramma, 2004ª ed., Pro.Med. Editore, ISBN 978-88-6521-011-6.

Voci correlate

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Altri progetti

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Collegamenti esterni

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