HMGB1
La proteina HMGB1 (High Mobility Group Box 1), nota in precedenza come HMG1 (High Mobility Group 1) e anfoterina, è una proteina strutturale, non istonica, della cromatina, membro della famiglia delle proteine High Mobility Group (ad alta mobilità elettroforetica), e in particolare della sottofamiglia HMGB (proteine contenenti un dominio HMG-box di legame con il DNA), codificata dal gene omonimo.
| High Mobility Group Box 1 | |
|---|---|
 | |
| Gene | |
| HUGO | HMGB1 ; DKFZp686A04236; HMG1; HMG3; SBP-1 |
| Locus | Chr. 13 q12.3 [http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Human&db=hg18&position=chr13:29930884-30089729 chr13:29930884-30089729] |
| Proteina | |
| UniProt | P09429 |
| PDB | 1aab |
La proteina è abbondante nel nucleo di tutte le cellule eucariote, dove ha un ruolo importante nel rimodellamento della cromatina. È anche un mediatore fondamentale dell'infiammazione, particolarmente in caso di necrosi. È stata scoperta per caso dal gruppo di Marco Emilio Bianchi nel 1989.[1]
Il gene
modificaIn Homo sapiens, il gene HMGB1 è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 13 13q12, come mostrato per FISH da Ferrari et al. nel 1996[2]. Il gene ortologo murino, invece, si situa nella zona telomerica del braccio lungo del cromosoma 5, in sintenia con il cromosoma umano.[2]
La proteina e la sua funzione
modificaHMGB1 è una proteina di 216 residui, 30 kD, altamente conservata tra i mammiferi (100% omologia ratto-uomo, 98% topo-uomo). A livello di struttura secondaria, la proteina contiene tre alfa-eliche, collegate tra loro da anse. È costituita da due DNA-binding domains omologhi di tipo HMG-box: il Box A e il Box B, e il segmento C (C-terminale), una «coda» carica negativamente. Sono presenti due sequenze di localizzazione nucleare.[3]
Rimodellamento della cromatina
modificaHMGB1 lega il DNA nel solco minore in modo non sequenza-specifico, e il suo legame induce una distorsione dell'asse della doppia elica — rendendo dunque HMGB1 un importante fattore architetturale della cromatina. Si è osservato che questa distorsione ha un ruolo fondamentale nel consentire il legame tra DNA e molti fattori di trascrizione, tra cui p53, NF-κB e proteine Homeobox.[3]
Signaling dell'infiammazione
modificaLa proteina, se rilasciata (attivamente o passivamente) nel liquido extracellulare, è anche un importante segnalatore di infiammazione. Il rilascio può avvenire in due modi:
- c'è rilascio passivo quando l'integrità della membrana plasmatica è compromessa da un evento di necrosi cellulare;[3]
- avviene invece rilascio attivo da parte di monociti e macrofagi in seguito a stimolazione con agenti proinfiammatori come LPS, TNF-α o IL-1[4] – probabilmente "mimando" (e amplificando) l'effetto di una membrana cellulare rotta.
HMGB1 è il ligando di recettori di membrana come RAGE, TLR-2 e TLR-4 (questi ultimi della famiglia dei Toll-like receptor). Il legame della proteina sul recettore dà inizio a una cascata di signaling intracellulare che, attraverso TRAF6, NEMO, IKK e IKBα, induce l'attività trascrizionale di NF-κB e l'instaurarsi di una risposta infiammatoria — che è infatti rilevata in caso di necrosi. HMGB1 è inoltre un potente induttore di NETosi[5][6].
Interazione con TLR-4
modificaL'interazione tra HMGB1 e TLR4 determina una sovraregolazione di NF-κB, che porta ad un aumento della produzione e del rilascio di citochine. HMGB1 è anche in grado di interagire con TLR4 sui neutrofili per stimolare la produzione di specie reattive dell'ossigeno da parte della NADPH ossidasi. Il complesso HMGB1-LPS attiva TLR4 e causa il legame delle proteine dell'adattatore (MyD88 e altri), portando alla trasduzione del segnale e all'attivazione di varie cascate di segnalazione. L'effetto a valle di questa segnalazione è di attivare MAPK e NF-κB, e quindi causare la produzione di molecole infiammatorie.
Note
modifica- ^ Bianchi, M. E., Beltrame, M., Paonessa, G. Specific recognition of cruciform DNA by nuclear protein HMG1. Science 243: 1056-1059, 1989. PMID 2922595
- ^ a b Ferrari, S., Finelli, P., Rocchi, M., Bianchi, M. E. The active gene that encodes human high mobility group 1 protein (HMG1) contains introns and maps to chromosome 13. Genomics 35: 367-371, 1996. PMID 8661151
- ^ a b c Coppola, op. cit., 2010
- ^ Wang, H., Bloom, O., Zhang, M., Vishnubhakat, J. M., Ombrellino, M., Che, J., Frazier, A., Yang, H., Ivanova, S., Borovikova, L., Manogue, K. R., Faist, E., Abraham, E., Andersson, J., Andersson, U., Molina, P. E., Abumrad, N. N., Sama, A., Tracey, K. J. HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice. Science 285: 248-251, 1999. PMID 10398600
- ^ (EN) N. Maugeri, L. Campana e M. Gavina, Activated platelets present high mobility group box 1 to neutrophils, inducing autophagy and promoting the extrusion of neutrophil extracellular traps, in Journal of Thrombosis and Haemostasis, vol. 12, n. 12, 1º dicembre 2014, pp. 2074–2088, DOI:10.1111/jth.12710. URL consultato il 27 novembre 2016.
- ^ Yun-Hua Ma, Tian-tian Ma e Chen Wang, High-mobility group box 1 potentiates antineutrophil cytoplasmic antibody-inducing neutrophil extracellular traps formation, in Arthritis Research & Therapy, vol. 18, 1º gennaio 2016, p. 2, DOI:10.1186/s13075-015-0903-z. URL consultato il 27 novembre 2016.
Bibliografia
modifica- Coppola, A. Fisiopatologia della Disfunzione Epatica nel Diabete di Tipo 2: Nuovi Biomarker di Rischio e/o Patologia[collegamento interrotto], Tesi di Dottorato di Ricerca in Fisiopatologia Sperimentale, Università degli Studi di Roma "Tor Vergata", 2010
- AA.VV. HIGH MOBILITY GROUP BOX 1; HMGB1, database OMIM, NCBI
- Stros M. HMGB proteins: interactions with DNA and chromatin, Biochim Biophys Acta. 2010 Jan-Feb;1799(1-2):101-13, PMID 20123072
