Saltar ao contido

Interleucina 6

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
(Redirección desde «Interleucina-6»)
PDB 1ALU
Identificadores
Símbolo IL6
Símbolos alt. BSF2; HGF; HSF; IFNB2; IL-6
Entrez 3569
OMIM

147620

RefSeq NP_000591
UniProt P05231
Outros datos
Locus Cr. 7 :(22.77 – 22.77 Mb)

A interleucina 6 (IL-6 ou IL6) é unha proteína interleucina que actúa como citocina proinflamatoria e como miocina antiinflamatoria. Nos humanos, está codificada no xene IL6 do cromosoma 7.[1]

Segregan IL-6 as células T e os macrófagos para estimular as respostas inmunitarias, por exemplo durante unha infección e despois dun trauma, especialmente en casos de queimaduras ou outras lesións nos tecidos que orixinen inflamación. A IL-6 tamén desempeña un papel na loita contra a infección, xa que a IL-6 en ratos é necesaria para a resistencia contra a bacteria Streptococcus pneumoniae.[2]

Ademais, os osteoblastos segregan IL-6 para estimular a formación de osteoclastos. As células do músculo liso da túnica media da parede de moitos vasos sanguíneos producen tamén IL-6 como citocina proinflamatoria. O papel da IL-6 como citocina antiinflamatoria é mediado polos seus efectos inhibidores sobre o TNF-alfa e IL1A, e a activación do IL-1ra e a IL-10.

Función

[editar | editar a fonte]

A IL-6 é un importante mediador da febre e da resposta de fase aguda. Ten a capacidade de cruzar a barreira hematoencefálica[3] e iniciar a síntese de PGE2 no hipotálamo, cambiando dese xeito o punto de control da temperatura corporal. No músculo e tecido adiposo, a IL-6 estimula a mobilización de enerxía que leva a un incremento da temperatura do corpo. A IL-6 poden segregala os macrófagos en resposta a moléculas microbianas específicas, denominadas padróns moleculares asociados a patóxenos (PAMPs). Estes PAMPs únense a un importante grupo de moléculas de detección do sistema inmunitario innato, chamadas receptores de recoñecemento de padrón (PRRs), entre os que están os receptores de tipo Toll (TLRs). Estes están presentes na superficie celular e en compartimentos intracelulares e inducen fervenzas de sinalización intracelular que dan lugar á produción de citocinas inflamatorias.

A IL-6 é tamén esencial para o crecemento de hibridomas e encóntrase en moitos medios de clonación suplementarios como briclone. Os inhibidores da IL-6 (incluíndo os estróxenos) utilízanse para tratar a osteoporose posmenopáusica. A IL-6 prodúcena tamén os adipocitos e crese que é a razón de que os individuos obesos teñan niveis endóxenos máis altos de CRP.[4] A IL-6 administrada por vía intranasal mellora a consolidación da memoria emocional asociada ao sono.[5]

A IL-6 é a responsable de estimular a síntese de proteínas de fase aguda, e a produción de neutrófilos na medula ósea. Axuda a manter o crecemento das células B e é antagonista das células T reguladoras.

Papel como miocina

[editar | editar a fonte]

A IL-6 considérase tamén unha miocina, é dicir, unha citocina producida polo músculo, que aumenta en cantidade en resposta á contracción muscular.[6] Elévase significativamente co exercicio, e aparece antes que outras citocinas na circulación. Durante o exercicio, crese que actúa de modo similar ao das hormonas para mobilizar os substratos extracelulares e/ou aumentar a entrega do substrato.[7]

A IL-6 ten amplas funcións antiinflamatorias no seu papel como miocina. A IL-6 foi a primeira miocina que se descubriu que se segregaba ao torrente circulatorio en resposta ás contraccións musculares.[8] O exercicio aeróbico provoca unha resposta de citocinas sistémica, entre as que están, por exemplo, a IL-6, o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra), e a IL-10. O papel como miocina da IL-6 descubriuse por casualidade ao observarse que se incrementaba de modo expoñencial de xeito proporcional á duración do exercicio e á cantidade de masa muscular implicada. Demostrouse consistentemente que a concentración no plasma de IL-6 aumenta durante o exercicio muscular e este incremento vai seguido da aparición de IL-1ra e da citocina antiinflamatoria IL-10. En xeral, a resposta de citocinas ao exercicio e a sepse é distinta á do TNF-α. Así, a resposta de citocinas ao exercicio non vai precedida dun incremento no plasma de TNF-α. Despois do exercicio, a concentración basal en plasma de IL-6 pode multiplicarse por 100, pero son máis frecuentes incrementos menos drásticos. O incremento inducido polo exercico de IL-6 no plasma ocorre de maneira expoñencial e o pico do nivel de IL-6 alcánzase cando finaliza o exercicio ou pouco despois. A magnitude do incremento de IL-6 plasmática inducida polo exercicio está determinada por unha combinación do modo, intensidade e duración do exercicio.[9]

A IL-6 fora clasificada previamente como citocina proinflamatoria. Por tanto, pensouse primeiramente que a resposta de IL-6 inducida polo exercicio estaba relacionada con danos musculares.[10] Porén, despois fíxose evidente que o exercicio excéntrico non está asociado cun maior incremento no plasma de IL-6 en comparación con cando se realiza un exercicio concéntrico que implica contraccións musculares que non danan o músculo. Este descubrimento demostra claramente que non é necesario un dano muscular para provocar un incremento en plasma de IL-6 durante o exercicio. De feito, o exercicio excéntrico pode orixinar un pico retardado e unha diminución moito máis lenta da IL-6 plasmática durante a recuperación.[11]

Traballos recentes demostraron que tanto as vías de sinalización de augas arriba coma as de augas abaixo para a IL-6 de miocitos e macrófagos difiren claramente. Parece que a diferenza do que ocorre na sinalización IL-6 en macrófagos, a cal é dependente da activación da vía de sinalización NF-κB, a expresión intramuscular de IL-6 é regulada por unha rede de fervenzas de sinalización, como as vías Ca2+/NFAT e glicóxeno/p38 MAPK. Así, cando a IL-6 está sinalizando en monocitos ou macrófagos, crea unha resposta proinflamatoria, mentres que a activación de IL-6 e a súa sinalizción no músculo é totalmente independente dunha resposta previa de TNF ou da activación de NF-κB, e é de tipo antiinflamatorio.[12]

A IL-6, entre un crecente número doutras miocinas recentemente identificadas, segue sendo un importante asunto na investigación sobre miocinas. Crese que ten un impacto beneficioso sobre a saúde e o funcionamento do corpo cando aumenta en resposta ao exercicio físico.[13][14]

Receptor

[editar | editar a fonte]

A IL-6 sinaliza por medio dun complexo receptor de citocinas de tipo I da superficie celular, que consta dunha cadea IL-6Rα para a unión ao ligando (CD126), e o compoñente transdutor do sinal gp130 (tamén chamado CD130). O CD130 é o transdutor de sinais común de varias citodinas como o factor inhibidor da leucemia (LIF), factor neurotrópico ciliar, oncostatina M, IL-11 e cardiotrofina-1, e exprésase case ubicuamente na maioría dos tecidos. Ao contrario, a expresión de CD126 está restrinxida a certos tecidos. A medida que IL-6 interacciona co seu receptor, desencadéase a unión das proteínas gp130 e IL-6R para formar un complexo, o que activa o receptor. Estes complexos xuntan as rexións intracelulares da gp130 para iniciar unha fervenza de transdución de sinais por medio de certos factores de transcrición, as quinases Janus (JAKs) e Transdutores de Sinais e Activadores de Transcrición (Signal Transducers and Activators of Transcription ou STATs).[15]

A IL-6 é probablemente a mellor estudada das citocinas que utiliza nos seus complexos de sinalización a gp130, que tamén se chama transdutor de sinais de IL-6 (IL6ST). Outras citocinas que sinalizan a través de receptores que conteñen gp130 son a interleucina 11 (IL-11), a interleucina 27 (IL-27), o factor neurotrófico ciliar (CNTF), a cardiotrofina-1 (CT-1), a citocina similar á cardiotrofina (CLC), o factor inhibidor da leucemia (LIF), a oncostatina M (OSM), e a proteína similar á interleucina 6 do herpesvirus asociado ao sarcoma de Kaposi (KSHV-IL6).[16] Estas citocinas denomínanse comunmente citocinas similares a IL-6 ou que utilizan gp130.[17]

Ademais do receptor unido a membranas, foi purificada unha forma solublle do IL-6R (chamado sIL-6R) do soro sanguíneo humano e da urina. Moitas células neuronais non responden á estimulación pola IL-6 soa, pero a diferenciación e supervivencia de células neuronais pode estar mediada pola acción do sIL-6R. O complexo sIL-6R/IL-6 pode estimular o crecemento das neuritas e promover a supervivencia das neuronas e, deste modo, pode ser importante na rexeneración dos nervios por remielinación.

Interaccións

[editar | editar a fonte]

A interleucina 6 presenta interaccións co receptor da interleucina 6.[18][19][20] e coa glicoproteína 130.[21]

Papel en enfermidades

[editar | editar a fonte]

A IL-6 estimula os procesos inflamatorios e autoinmunes en moitas doenzas, como por exemplo a diabetes,[22] aterosclerose,[23] depresión,[24] enfermidade de Alzheimer,[25] lupus eritematoso sistémico,[26] mieloma múltiple,[27] cancro de próstata,[28] enfermidade de Behçet,[29] e artrite reumatoide.[30]

Cancro

[editar | editar a fonte]

Recentemente, Anestakis et al. delinearon os mecanismos utilizados polas interleucinas na progresión do cancro e as súas posibilidades de aplicación para a inmunoterapia do cancro.[31] A IL-6 desempeña algúns papeis na regulación do microambiente do tumor,[32] na produción no cancro de mama de células similares ás células nai,[33] nas metástases por medio da regulación á baixa da E-cadherina,[34] e a alteración da metilación do ADN no cancro oral.[35]

Os pacientes con cancro metastático/avanzado teñen altos niveis de IL-6 no sangue.[36] Un exemplo disto é o cancro pancreático, no que a elevación de IL-6 nos pacientes está correlacionada con malas taxas de supervivencia.[37] Por todo isto, hai un interese en desenvolver axentes anti-IL-6 como terapia contra moitas destas doenzas.[38][39] O primeiro destes axentes é o tocilizumab, que xa se está a utilizar para tratar a artrite reumatoide,[40] a enfermidade de Castleman[41] e a artrite idiopática xuvenil sistémica.[42] Outros axentes están na fase de probas clínicas.[43]

Doenzas infecciosas

[editar | editar a fonte]

Enterovirus 71

[editar | editar a fonte]

Uns altos niveis de IL-6 están asociados co desenvolvemento de encefalite en nenos e modelos de ratos inmunodeficientes infectados polo Enterovirus 71 (EV71). Este virus altamente contaxioso causa normalmente unha enfermidade máis suave chamada enfermidade de boca, pés e mans, pero pode causar unha encefalite mortal nalgúns casos. Os pacientes con infección por EV71 que teñen un certo polimorfismo xenético na IL-6 tamén parecen ser máis susceptibles de desenvolver encefalite.

Modificacións epixenéticas

[editar | editar a fonte]

A IL-6 pode orixinar varias doenzas neurolóxicas debido ao seu impacto sobre as modificacións epixenéticas no cerebro.[44][45][46][47] A IL-6 activa a vía da fosfoinosítido 3-quinase (PI3K), e unha diana situada augas abaixo é a proteína quinase B (PKB) (Hodge et al., 2007). A PKB activada pola IL-6 pode fosforilar o sinal de localización nuclear da ADN metiltransferase-1(DNMT1).[48] Esta fosforilación causa o desprazamento da DNMT1 ao núcleo.[48] A DNMT1 recruta outras DNMTs, como a DNMT3A e DNMT3B, as cales, formando un complexo, recrutan HDAC1.[47] Este complexo engade grupos metilo a illas CpG situadas nos promotores xénicos, afectando á estrutura da cromatina que rodea a secuencia de DNA e inhibindo o acceso ao xene da maquinaria transcricional, polo que non hai transcrición.[47] O incremento da IL-6, por tanto, pode hipermetilar as secuencias de ADN e seguidamente diminuír a expresión xénica por medio dos seus efectos sobre a expresión de DNMT1.[46]

Esquizofrenia

[editar | editar a fonte]

A indución da modificación epixenética feita pola IL-6 propúxose como un mecanismo que intervén na patoloxía da esquizofrenia por medio da hipermetilación e represión do promotor da GAD67.[47] Esta hipermietilación pode lever potencialmente á diminución dos niveis de GAD67 que se observa nos cerebros das persoas que teñen esquizofrenia.[49] A GAD67 pode estar implicada na patoloxía da esquizofrenia por medio dos seus efectos sobre os niveis de GABA e nas oscilacións neurais.[50] As oscilacións neurais ocorren cando as neuronas GABAérxicas inhibidoras envías impulsos sincronicamente e causan a inhibición de moitas neuronas excitatorias diana ao mesmo tempo, o que produce un ciclo de inhibición e desinhibición.[50] Estas oscilacións neurais están implicadas na esquizofrenia, e estas alteracións poden ser as responsables dos síntomas tanto negativos coma positivos da esquizofrenia.[51]

Depresión

[editar | editar a fonte]

Os efectos epixenéticos de IL-6 tamén foron implicados na patoloxía da depresión. Os efectos da IL-6 sobre a depresión son mediados por medio da represión da expresión do factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF) no cerebro; a DNMT1 hipermetila o promotor do BDNF e reduce os niveis de BDNF.[52] A función do BDNF alterada foi implicada na depresión,[53] a cal é probablemente debida a unha modificación epixenética despois da regulación á alza da IL-6.[52] O BDNF é un factor neurotrófico implicado na formación nas neuronas de espiñas neuronais, e na súa densidade e morfoloxía.[54] A regulación á baixa de BDNF pode, por tanto, causar a diminución da conectividade do cerebro. A depresión caracterízase por unha conectividade alterada, en especial entre o córtex cingulado anterior e outras áreas límbicas, como o hipocampo.[55] O córtex cingulado anterior é responsable da detección de incongruencias entre a experiencia esperada e a percibida.[56] A alteración da conectividade do córtex cingulado anterior na depresión pode, por tanto, causar alteracións das emocións despois de certas experiencias, o que leva a reaccións depresivas.[56] Esta alteración da conectividade é mediada pola IL-6 e os seus efectos epixenéticos sobre a regulación do BDNF.[52]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ Ferguson-Smith AC, Chen YF, Newman MS, May LT, Sehgal PB, Ruddle FH (April 1988). "Regional localization of the interferon-beta 2/B-cell stimulatory factor 2/hepatocyte stimulating factor gene to human chromosome 7p15-p21". Genomics 2 (3): 203–8. PMID 3294161. doi:10.1016/0888-7543(88)90003-1. 
  2. ↑ van der Poll T, Keogh CV, Guirao X, Buurman WA, Kopf M, Lowry SF (1997). "Interleukin-6 gene-deficient mice show impaired defense against pneumococcal pneumonia". J. Infect. Dis. 176 (2): 439–44. PMID 9237710. doi:10.1086/514062. 
  3. ↑ Banks WA, Kastin AJ, Gutierrez EG (September 1994). "Penetration of interleukin-6 across the murine blood-brain barrier". Neurosci. Lett. 179 (1-2): 53–6. PMID 7845624. doi:10.1016/0304-3940(94)90933-4. 
  4. ↑ Bastard J, Jardel C, Delattre J, Hainque B; et al. (1999). "Evidence for a Link Between Adipose Tissue Interleukin-6 Content and Serum C-Reactive Protein Concentrations in Obese Subjects". Circulation 99 (16): 2219–2222. doi:10.1161/01.CIR.99.16.2219.c. 
  5. ↑ Benedict C, Scheller J, Rose-John S, Born J, Marshall L (October 2009). "Enhancing influence of intranasal interleukin-6 on slow-wave activity and memory consolidation during sleep". FASEB J. 23 (10): 3629–36. PMID 19546306. doi:10.1096/fj.08-122853. 
  6. ↑ Febbraio MA, Pedersen BK (2005). "Contraction-induced myokine production and release: is skeletal muscle an endocrine organ?". Exerc Sport Sci Rev 33 (3): 114–9. PMID 16006818. doi:10.1097/00003677-200507000-00003. 
  7. ↑ Petersen AM, Pedersen BK (April 2005). "The anti-inflammatory effect of exercise". J. Appl. Physiol. 98 (4): 1154–62. PMID 15772055. doi:10.1152/japplphysiol.00164.2004. 
  8. ↑ Pedersen BK, Febbraio MA (October 2008). "Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6". Physiol. Rev. 88 (4): 1379–406. PMID 18923185. doi:10.1152/physrev.90100.2007. 
  9. ↑ Pedersen BK (July 2013). "Muscle as a secretory organ". Compr Physiol 3 (3): 1337–62. doi:10.1002/cphy.c120033. PMID 23897689
  10. ↑ Bruunsgaard H, Galbo H, Halkjaer-Kristensen J, Johansen TL, MacLean DA, Pedersen BK (March 1997). "Exercise-induced increase in serum interleukin-6 in humans is related to muscle damage". J. Physiol. (Lond.). 499 ( Pt 3): 833–41. PMC 1159298. PMID 9130176. 
  11. ↑ Pedersen BK (July 2013). "Muscle as a secretory organ". Compr Physiol 3 (3): 1337–62. PMID 23897689. doi:10.1002/cphy.c120033. 
  12. ↑ The Role of Exercise-InducedMyokines in Muscle Homeostasis and the Defense against Chronic Diseases. Claus Brandt and Bente K. Pedersen. Journal of Biomedicine and Biotechnology. Volume 2010, Article ID 520258, 6 pages. doi:10.1155/2010/520258
  13. ↑ Muñoz-Cánoves P, Scheele C, Pedersen BK, Serrano AL (September 2013). "Interleukin-6 myokine signaling in skeletal muscle: a double-edged sword?". FEBS J. 280 (17): 4131–48. PMC 4163639. PMID 23663276. doi:10.1111/febs.12338. 
  14. ↑ Pedersen BK, Febbraio MA. Muscle as an endocrine organ: Focus on muscle-derived interleukin-6. Physiol Rev 88: 1379-1406, 2008.
  15. ↑ Heinrich PC, Behrmann I, Müller-Newen G, Schaper F, Graeve L (1998). "Interleukin-6-type cytokine signalling through the gp130/Jak/STAT pathway". Biochem. J. 334 ( Pt 2) (Pt 2): 297–314. PMC 1219691. PMID 9716487. 
  16. ↑ Kishimoto T, Akira S, Narazaki M, Taga T (1995). "Interleukin-6 family of cytokines and gp130". Blood 86 (4): 1243–54. PMID 7632928. 
  17. ↑ Heinrich PC, Behrmann I, Haan S, Hermanns HM, Müller-Newen G, Schaper F (2003). "Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation". Biochem. J. 374 (Pt 1): 1–20. PMC 1223585. PMID 12773095. doi:10.1042/BJ20030407. 
  18. ↑ Schwantner A, Dingley AJ, Ozbek S, Rose-John S, Grötzinger J (January 2004). "Direct determination of the interleukin-6 binding epitope of the interleukin-6 receptor by NMR spectroscopy". J. Biol. Chem. 279 (1): 571–6. PMID 14557255. doi:10.1074/jbc.M311019200. 
  19. ↑ Schuster B, Kovaleva M, Sun Y, Regenhard P, Matthews V, Grötzinger J, Rose-John S, Kallen KJ (March 2003). "Signaling of human ciliary neurotrophic factor (CNTF) revisited. The interleukin-6 receptor can serve as an alpha-receptor for CTNF". J. Biol. Chem. 278 (11): 9528–35. PMID 12643274. doi:10.1074/jbc.M210044200. 
  20. ↑ Taga T, Hibi M, Hirata Y, Yamasaki K, Yasukawa K, Matsuda T, Hirano T, Kishimoto T (August 1989). "Interleukin-6 triggers the association of its receptor with a possible signal transducer, gp130". Cell 58 (3): 573–81. PMID 2788034. doi:10.1016/0092-8674(89)90438-8. 
  21. ↑ Kallen KJ, zum Büschenfelde KH, Rose-John S (March 1997). "The therapeutic potential of interleukin-6 hyperagonists and antagonists". Expert Opin Investig Drugs 6 (3): 237–66. PMID 15989626. doi:10.1517/13543784.6.3.237. 
  22. ↑ Kristiansen OP, Mandrup-Poulsen T (December 2005). "Interleukin-6 and diabetes: the good, the bad, or the indifferent?". Diabetes. 54 Suppl 2: S114–24. PMID 16306329. doi:10.2337/diabetes.54.suppl_2.S114. 
  23. ↑ Dubiński A, Zdrojewicz Z (April 2007). "[The role of interleukin-6 in development and progression of atherosclerosis]". Pol. Merkur. Lekarski (en Polish) 22 (130): 291–4. PMID 17684929. 
  24. ↑ Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, Lanctôt KL (March 2010). "A meta-analysis of cytokines in major depression". Biol. Psychiatry 67 (5): 446–57. PMID 20015486. doi:10.1016/j.biopsych.2009.09.033. 
  25. ↑ Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (November 2010). "A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease". Biol. Psychiatry 68 (10): 930–41. PMID 20692646. doi:10.1016/j.biopsych.2010.06.012. 
  26. ↑ Tackey E, Lipsky PE, Illei GG (2004). "Rationale for interleukin-6 blockade in systemic lupus erythematosus". Lupus 13 (5): 339–43. PMC 2014821. PMID 15230289. doi:10.1191/0961203304lu1023oa. 
  27. ↑ Gadó K, Domján G, Hegyesi H, Falus A (2000). "Role of INTERLEUKIN-6 in the pathogenesis of multiple myeloma". Cell Biol. Int. 24 (4): 195–209. PMID 10816321. doi:10.1006/cbir.2000.0497. 
  28. ↑ Smith PC, Hobisch A, Lin DL, Culig Z, Keller ET (March 2001). "Interleukin-6 and prostate cancer progression". Cytokine Growth Factor Rev. 12 (1): 33–40. PMID 11312117. doi:10.1016/S1359-6101(00)00021-6. 
  29. ↑ Hirohata S, Kikuchi H (Dec 2012). "Changes in biomarkers focused on differences in disease course or treatment in patients with neuro-Behçet's disease". Intern. Med. 51 (24): 3359–65. PMID 23257520. doi:10.2169/internalmedicine.51.85834. 
  30. ↑ Nishimoto N (May 2006). "Interleukin-6 in rheumatoid arthritis". Curr Opin Rheumatol 18 (3): 277–81. PMID 16582692. doi:10.1097/01.bor.0000218949.19860.d1. 
  31. ↑ Anestakis, Doxakis; Petanidis, Savvas; Kalyvas, Spyridon; Nday, Christiane; Tsave, Olga; Kioseoglou, Efrosini; Salifoglou, Athanasios (2015). "Mechanisms and Αpplications of Ιnterleukins in Cancer Immunotherapy". International Journal of Molecular Sciences 16 (1): 1691–1710. ISSN 1422-0067. PMID 25590298. doi:10.3390/ijms16011691. 
  32. ↑ Li, J.; Mo, H.-Y.; Xiong, G.; Zhang, L.; He, J.; Huang, Z.-F.; Liu, Z.-W.; Chen, Q.-Y.; Du, Z.-M.; Zheng, L.-M.; Qian, C.-N.; Zeng, Y.-X. (2012). "Tumor Microenvironment Macrophage Inhibitory Factor Directs the Accumulation of Interleukin-17-producing Tumor-infiltrating Lymphocytes and Predicts Favorable Survival in Nasopharyngeal Carcinoma Patients". Journal of Biological Chemistry 287 (42): 35484–35495. ISSN 0021-9258. PMID 22893706. doi:10.1074/jbc.M112.367532. 
  33. ↑ Yuan, Yawei (2011). "IL-6-induced epithelial-mesenchymal transition promotes the generation of breast cancer stem-like cells analogous to mammosphere cultures". International Journal of Oncology. ISSN 1019-6439. PMID 22134360. doi:10.3892/ijo.2011.1275. 
  34. ↑ Miao, Jin-Wei; Liu, Li-Jiang; Huang, Jie (2014). "Interleukin-6-induced epithelial-mesenchymal transition through signal transducer and activator of transcription 3 in human cervical carcinoma". International Journal of Oncology. ISSN 1019-6439. PMID 24806843. doi:10.3892/ijo.2014.2422. 
  35. ↑ Gasche, Jacqueline A.; Hoffmann, Jürgen; Boland, C. Richard; Goel, Ajay (2011). "Interleukin-6 promotes tumorigenesis by altering DNA methylation in oral cancer cells". International Journal of Cancer 129 (5): 1053–1063. ISSN 0020-7136. PMID 21710491. doi:10.1002/ijc.25764. 
  36. ↑ "Cancer Patients Typically Have Increased Interleukin-6 Levels". American Society of Clinical Oncology 2006 Annual Meeting, Abstracts 8632 and 8633. Medscape.com. 2006-06-26. 
  37. ↑ Bellone, Graziella; Smirne, Carlo; Mauri, Francesco Angelo; Tonel, Elena; Carbone, Anna; Buffolino, Alessandra; Dughera, Luca; Robecchi, Antonio; Pirisi, Mario; Emanuelli, Giorgio (2005). "Cytokine expression profile in human pancreatic carcinoma cells and in surgical specimens: implications for survival". Cancer Immunology, Immunotherapy 55 (6): 684–698. ISSN 0340-7004. PMID 16094523. doi:10.1007/s00262-005-0047-0. 
  38. ↑ Barton BE (August 2005). "Interleukin-6 and new strategies for the treatment of cancer, hyperproliferative diseases and paraneoplastic syndromes". Expert Opin. Ther. Targets 9 (4): 737–52. PMID 16083340. doi:10.1517/14728222.9.4.737. 
  39. ↑ Smolen JS, Maini RN (2006). "Interleukin-6: a new therapeutic target". Arthritis Res. Ther. 8 Suppl 2 (Suppl 2): S5. PMC 3226077. PMID 16899109. doi:10.1186/ar1969. 
  40. ↑ Emery, P.; Keystone, E.; Tony, H. P.; Cantagrel, A.; van Vollenhoven, R.; Sanchez, A.; Alecock, E.; Lee, J.; Kremer, J. (2008). "IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial". Annals of the Rheumatic Diseases 67 (11): 1516–1523. ISSN 0003-4967. PMID 18625622. doi:10.1136/ard.2008.092932. 
  41. ↑ Nishimoto, N. (2005). "Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease". Blood 106 (8): 2627–2632. ISSN 0006-4971. doi:10.1182/blood-2004-12-4602. 
  42. ↑ Yokota, Shumpei; Imagawa, Tomoyuki; Mori, Masaaki; Miyamae, Takako; Aihara, Yukoh; Takei, Shuji; Iwata, Naomi; Umebayashi, Hiroaki; Murata, Takuji; Miyoshi, Mari; Tomiita, Minako; Nishimoto, Norihiro; Kishimoto, Tadamitsu (2008). "Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial". The Lancet 371 (9617): 998–1006. ISSN 0140-6736. PMID 18358927. doi:10.1016/S0140-6736(08)60454-7. 
  43. ↑ First IL-6–blocking drug nears approval for rare blood disorder, Nature Medicine, October 7, 2013
  44. ↑ Smith SE, Li J, Garbett K, Mirnics K, Patterson PH (October 2007). "Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6". J. Neurosci. 27 (40): 10695–702. PMC 2387067. PMID 17913903. doi:10.1523/JNEUROSCI.2178-07.2007. 
  45. ↑ Kaiser L, Fritz RS, Straus SE, Gubareva L, Hayden FG (July 2001). "Symptom pathogenesis during acute influenza: interleukin-6 and other cytokine responses". J. Med. Virol. 64 (3): 262–8. PMID 11424113. doi:10.1002/jmv.1045. 
  46. ↑ 46,0 46,1 Foran E, Garrity-Park MM, Mureau C, Newell J, Smyrk TC, Limburg PJ, Egan LJ (April 2010). "Upregulation of DNA methyltransferase-mediated gene silencing, anchorage-independent growth, and migration of colon cancer cells by interleukin-6". Mol. Cancer Res. 8 (4): 471–81. PMID 20354000. doi:10.1158/1541-7786.MCR-09-0496. 
  47. ↑ 47,0 47,1 47,2 47,3 Kundakovic M, Chen Y, Guidotti A, Grayson DR (February 2009). "The reelin and GAD67 promoters are activated by epigenetic drugs that facilitate the disruption of local repressor complexes". Mol. Pharmacol. 75 (2): 342–54. PMC 2684898. PMID 19029285. doi:10.1124/mol.108.051763. 
  48. ↑ 48,0 48,1 Hodge DR, Cho E, Copeland TD, Guszczynski T, Yang E, Seth AK, Farrar WL (2007). "IL-6 enhances the nuclear translocation of DNA cytosine-5-methyltransferase 1 (DNMT1) via phosphorylation of the nuclear localization sequence by the AKT kinase". Cancer Genomics Proteomics 4 (6): 387–98. PMID 18204201. 
  49. ↑ Guidotti A, Auta J, Davis JM, Di-Giorgi-Gerevini V, Dwivedi Y, Grayson DR, Impagnatiello F, Pandey G, Pesold C, Sharma R, Uzunov D, Costa E, DiGiorgi Gerevini V (November 2000). "Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar disorder: a postmortem brain study". Arch. Gen. Psychiatry 57 (11): 1061–9. PMID 11074872. doi:10.1001/archpsyc.57.11.1061. 
  50. ↑ 50,0 50,1 Gandal MJ, Sisti J, Klook K, Ortinski PI, Leitman V, Liang Y, Thieu T, Anderson R, Pierce RC, Jonak G, Gur RE, Carlson G, Siegel SJ (2012). "GABAB-mediated rescue of altered excitatory-inhibitory balance, gamma synchrony and behavioral deficits following constitutive NMDAR-hypofunction". Transl Psychiatry 2: e142. PMC 3410621. PMID 22806213. doi:10.1038/tp.2012.69. 
  51. ↑ Uhlhaas PJ, Singer W (February 2010). "Abnormal neural oscillations and synchrony in schizophrenia". Nat. Rev. Neurosci. 11 (2): 100–13. PMID 20087360. doi:10.1038/nrn2774. 
  52. ↑ 52,0 52,1 52,2 Sharma RP, Tun N, Grayson DR (2008). "Depolarization induces downregulation of DNMT1 and DNMT3a in primary cortical cultures". Epigenetics 3 (2): 74–80. PMID 18536530. doi:10.4161/epi.3.2.6103. 
  53. ↑ Hwang JP, Tsai SJ, Hong CJ, Yang CH, Lirng JF, Yang YM (December 2006). "The Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic-factor gene is associated with geriatric depression". Neurobiol. Aging 27 (12): 1834–7. PMID 16343697. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2005.10.013. 
  54. ↑ Ethell IM, Pasquale EB (February 2005). "Molecular mechanisms of dendritic spine development and remodeling". Prog. Neurobiol. 75 (3): 161–205. PMID 15882774. doi:10.1016/j.pneurobio.2005.02.003. 
  55. ↑ Greicius MD, Flores BH, Menon V, Glover GH, Solvason HB, Kenna H, Reiss AL, Schatzberg AF (September 2007). "Resting-state functional connectivity in major depression: abnormally increased contributions from subgenual cingulate cortex and thalamus". Biol. Psychiatry 62 (5): 429–37. PMC 2001244. PMID 17210143. doi:10.1016/j.biopsych.2006.09.020. 
  56. ↑ 56,0 56,1 Somerville LH, Heatherton TF, Kelley WM (August 2006). "Anterior cingulate cortex responds differentially to expectancy violation and social rejection". Nat. Neurosci. 9 (8): 1007–8. PMID 16819523. doi:10.1038/nn1728. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Bibliografía

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Interleucina_6&oldid=6904937»