Syndrome de Kallmann
Le syndrome de Kallmann, ou syndrome olfacto-génital, est une affection rare (estimée à 1/10 000) qui associe un hypogonadisme par insuffisance en hormones gonadotropes hypophysaires (due à la production insuffisante ou absente de l'hormone hypothalamique contrôlant le système reproducteur: la gonadolibérine ou GnRH) et un déficit de la perception des odeurs. Il touche plus souvent les individus de sexe masculin (environ 5 hommes atteints pour une femme atteinte).
| Symptômes | Anosmie, hypogonadisme, ostéoporose et infertilité |
|---|
| Spécialité | Endocrinologie |
|---|
| CIM-10 | E23.0 |
|---|---|
| CIM-9 | 253.4 |
| OMIM | 308700 147950 244200 138850 607002 |
| DiseasesDB | 7091 |
| eMedicine |
255152 med/1342 |
| MeSH | D017436 |
Les sujets atteints consultent le plus souvent pour une absence de développement pubertaire à l'adolescence. Parfois le diagnostic est suspecté dès l'enfance chez les garçons devant un micropénis et/ou l'absence de testicules palpables dans les bourses (cryptorchidie). D'autres anomalies peuvent être associées à ce syndrome, comme des mouvements involontaires d'une main lorsqu'on exécute un geste avec l'autre main (mouvements en miroir), une surdité, ou l'absence d'un rein.
Le syndrome olfacto-génital est également appelé :
- syndrome de Kallmann-de Morsier
- hypogonadisme d'origine hypothalamique avec anosmie
- dysplasie olfacto-génitale
Historique
Ce syndrome a été décrit pour la première fois en 1856 par le médecin anatomopathologiste espagnol Aureliano Maestre de San Juan (es), qui a noté une corrélation entre hypogonadisme et défaut d'olfaction[1]. Près d'un siècle plus tard, en 1944, Franz Josef Kallmann, un généticien d'origine allemande émigré aux États-Unis, décrit des cas masculins familiaux qui suggèrent une cause génétique (hérédité liée au chromosome X). Depuis, différentes formes génétiques du syndrome olfacto-génital ont été mises en évidence: forme récessive liée au chromosome X, formes autosomiques dominante ou récessive, formes en rapport avec l'anomalie simultanée de plusieurs gènes (formes oligogéniques). Certains gènes dont les mutations sont responsables du syndrome ont pu être identifiés.
Description
Le syndrome olfacto-génital se caractérise par :
- un hypogonadisme hypogonadotropique (absence des hormones pituitaires LH et FSH) présent dès la naissance, qui se traduit par une absence de développement pubertaire, puis par une infertilité.
- une anosmie (absence totale d'odorat) ou une hyposmie (diminution de l'odorat) présente dès la naissance.
Il existe un lien physiopathologique entre ces deux anomalies cliniques. L' anomalie développementale précoce des nerfs olfactifs (et des bulbes olfactifs) pendant la vie foetale, responsable de l'anosmie ou de l'hyposmie, entraîne un arrêt de la migration le long de ces nerfs, depuis l'épithélium nasal vers le cerveau, des cellules neuroendocrines synthétisant la gonadolibérine, ce qui est responsable de l'hypogonadisme hypogonadotropique présent dès la naissance.
D'autres anomalies du développement, sans lien direct avec le syndrome olfacto-génital, telles qu'une fente de la lèvre supérieure ou du palais buccal (fente labiale et/ou palatine), l'absence d'un rein (agénésie rénale), l'existence de mouvements en miroir des mains (syncinésies controlatérales d'imitation), ou encore une surdité, peuvent être associées à ce syndrome chez certains individus, selon le gène porteur de la mutation en cause (voir ci-dessous).
Diagnostic
Garçons et filles atteints du syndrome olfacto-génital présentent un retard d'apparition des caractères sexuels secondaires (augmentation de la taille des testicules et de la verge chez le garçon, développement des seins chez la fille) en raison de l'absence de déclenchement spontané de la puberté. Chez la fille, les cycles menstruels n'apparaissent pas (aménorrhée primaire). Le déficit associé de l'odorat permet, avec les tests hormonaux, de faire rapidement le diagnostic chez ces adolescents. Parfois, chez le garçon, le diagnostic est fait beaucoup plus tôt, dès la première enfance, devant l'association d'un micropénis et d'une cryptorchidie (testicules en position anormale, non descendus dans les bourses).
Causes
Souvent, il s'agit de cas apparemment isolés dans une famille, mais il n'est pas rare que plusieurs personnes de la même famille soient atteintes. Les anomalies génétiques (mutations) les plus fréquentes parmi celles décrites à ce jour touchent le gène ANOS1 (forme familiale liée au chromosome X, dans laquelle seuls les garçons sont malades, tandis que les filles transmettent la mutation sans être elles-mêmes malades), qui code une protéine (anosmine-1) de la matrice extra-cellulaire, le gène FGFR1 (forme autosomique dominante, où garçons et filles peuvent être atteints, mais sont parfois spontanément fertiles sans traitement hormonal de substitution), qui code un récepteur des facteurs de croissance FGF, le gène PROKR2 (forme autosomique récessive ou forme oligogénique), qui code un récepteur des prokinéticines, ou encore le gène CHD7, qui code une protéine nucléaire se liant à la chromatine, et dont les mutations sont souvent responsables d'anomalies multiples du développement en plus du syndrome olfacto-génital.
Physiopathologie
Il existe un défaut de migration, pendant la vie fœtale, des cellules neuroendocrines produisant la GnRH, depuis le nez vers la région hypothalamique du cerveau, où a lieu la sécrétion de cette hormone[2]. Le défaut de migration est secondaire à une anomalie du développement précoce des fibres des nerfs olfactifs, qui normalement guident ces cellules dans leur migration jusqu'au cerveau.
Traitement
Le traitement vise avant tout à "déclencher" et entretenir le développement pubertaire, en administrant de la testostérone chez les garçons et des œstro-progestatifs chez les filles. Ce traitement hormonal substitutif doit dans tous les cas être poursuivi à l'âge adulte, afin d'éviter les complications, notamment osseuses, de l'insuffisance en hormones sexuelles. Le traitement de l'infertilité chez les individus qui souhaitent procréer nécessite l'injection de l'hormone hypothalamique manquante (GnRH) par une pompe, ou l'injection d'hormones ayant l'activité des hormones hypophysaires déficientes. Ces traitements sont en général dispensés dans les services hospitaliers d'endocrinologie de la reproduction.
Épidémiologie
Le syndrome olfacto-génital serait présent chez environ 1 garçon sur 10 000, et pourrait être 5 fois moins fréquent chez les filles [3].
Notes et références
Notes
Références
Supprimer les références 2 et 3, car non pertinentes. D'autres références pertinentes doivent être introduites...
- D'après la description du syndrome par Mitchell E. Geffner dans Chronic Complex Diseases of Childhood: A Practical Guide for Clinicians, partiellement disponible en ligne.
- Schwanzel-Fukuda M, Bick D, Pfaff DW, Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)-expressing cells do not migrate normally in an inherited hypogonadal (Kallmann) syndrome, Brain Res Mol Brain Res, 1989;6:311–326
- (en)A. Fechner, S. Fong, P. McGovern, « A review of Kallmann syndrome: genetics, pathophysiology, and clinical management », Obstetrical & gynecological survey, vol. 63, no 3, , p. 189-194 (PMID 18279545, lire en ligne, consulté le )
Voir aussi
Bibliographie
- (en) Carl Pallais, Marissa Caudill, Nelly Pitteloud, Stephanie Seminara, William F Crowley : Kallmann Syndrome GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1997-2007. [1].
