Ver el código de «Inhibidor enzimático»

== Aplicaciones de los inhibidores ==
Los inhibidores enzimáticos pueden ser encontrados en la naturaleza, pero también son diseñados y producidos como parte de la [[farmacología]] y la [[bioquímica]]. Los [[veneno]]s naturales son a menudo inhibidores enzimáticos que han evolucionado para defender a una planta o animal contra sus [[Depredación|depredadores]]. Estas toxinas naturales incluyen algunos de los compuestos más venenosos conocidos hasta hoy. Los inhibidores artificiales son a menudo usados como medicamentos, pero también existen algunos utilizados como [[insecticida]]s (como el [[malathion]]), [[herbicida]]s (como el [[glifosato]]) o [[desinfectante]]s, (como el [[triclosán]]).

=== Fármacos ===
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[[Archivo:Sildenafil.svg|thumb|300px|Estructura del [[sildenafil]] (Viagra).]] 
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[[Archivo:Methotrexate and folic acid compared.png|thumb|300px|right|Comparación de la estructura del [[ácido fólico]], un [[coenzima]] (izquierda), con la estructura del [[metotrexato]], un fármaco anti-cancerígeno (derecha).]]
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[[Archivo:Transpeptidase with bound penicillin.png|right|thumb|300px|Estructura tridimensional del complejo formado por la [[penicilina]] G unida a la [[transpeptidasa]] de ''Streptomyces''. Generado mediante [http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1PWC PDB 1PWC].]]
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Los inhibidores enzimáticos son utilizados principalmente como [[fármaco]]s en el tratamiento de diversas enfermedades. Muchos de estos inhibidores son capaces de actuar sobre enzimas humanas y así corregir determinadas patologías. Sin embargo, no todos los fármacos son inhibidores enzimáticos. Algunos de ellos, tales como los [[anticonvulsivo|fármacos anti-epilépticos]], alteran la actividad enzimática de forma indirecta, aumentando o disminuyendo la síntesis de dicha enzima. Estos efectos son denominados inducción e inhibición enzimática y consisten en alteraciones en el patrón de [[expresión génica]], lo cual no está relacionado con el tipo de inhibición enzimática discutido aquí. Otras drogas interactúan con otras dianas celulares que no son enzimas, como los [[canal iónico|canales iónicos]] o los [[receptor de membrana|receptores de membrana]].<ref name="Patsalos">Patsalos PN. ''Antiepileptic drug pharmacogenetics.'' Ther Drug Monit. 2000 Feb;22(1):127-30. ''(En inglés)'' PMID 10688275</ref><ref name="Armijo">Armijo JA, de las Cuevas I, Adín J. ''Ion channels and epilepsy.'' Rev Neurol. 2000 Jun;30 Suppl 1:S25-41. ''(En español)'' PMID 10904966
</ref>

Un ejemplo de inhibidor enzimático terapéutico es el [[sildenafil]] (Viagra), utilizado como tratamiento de la disfunción eréctil. Este compuesto es un potente [[inhibidor de la fosfodiesterasa]]-5 (IPDE-5) específica de GMPc, una enzima que degrada una molécula de señalización celular, el GMPc.<ref name="Maggi">Maggi M, Filippi S, Ledda F, Magini A, Forti G. [https://web.archive.org/web/20070928100516/http://www.eje-online.org/cgi/reprint/143/2/143/ ''Erectile dysfunction: from biochemical pharmacology to advances in medical therapy.''] Eur J Endocrinol. 2000 Aug;143(2):143–54. ''(En inglés)'' PMID 10913932</ref> Esta molécula de señalización es la responsable de la relajación del músculo liso y permite el flujo de [[sangre]] hacia el interior de los [[cuerpos cavernosos]] del [[pene]], lo cual causa la [[erección]]. El sildenafil inhibe la actividad de la enzima que degrada la señal, el GMPc, uniéndose al mismo sitio que este debido a su similitud estructural. Esto permite que el GMPc no sea degradado y pueda permanecer activo durante períodos más largos de tiempo.<ref name="Maggi" />

Otro ejemplo de similitud estructural entre inhibidores y sustratos enzimáticos es que el que se muestra en la figura de la derecha, entre el [[metotrexato]], un fármaco, y el [[ácido fólico]], un [[coenzima]]. El ácido fólico es la forma oxidada del sustrato de la [[dihidrofolato reductasa]], una enzima implicada en la biosíntesis de [[timidina]], [[purina]]s y [[aminoácido]]s. El metotrexato es un potente inhibidor de esta enzima que, al estar relacionada con la síntesis de [[nucleótido]]s, presenta una toxicidad específica de aquellas células con una rápida tasa de crecimiento. Por ello, el metotrexato se utiliza a menudo como fármaco anticancerígeno en quimioterapia.<ref>McGuire JJ. ''Anticancer antifolates: current status and future directions.'' Curr Pharm Des. 2003;9(31):2593–613. ''(En inglés)'' PMID 14529544</ref>

Otro tipo de inhibidores enzimáticos son utilizados con el fin de inhibir aquellas enzimas necesarias para la supervivencia de [[patógeno]]s. Por ejemplo, las bacterias presentan una gruesa [[pared celular]] compuesta principalmente de un [[polímero]] denominado [[peptidoglicano]]. Ciertos antibióticos como la [[penicilina]] y la [[vancomicina]] inhiben a la enzima responsable de la producción y el entrecruzamiento de las hebras de peptidoglicano,<ref name="Katz">Katz AH, Caufield CE. ''Structure-based design approaches to cell wall biosynthesis inhibitors.'' Curr Pharm Des. 2003;9(11):857–66. ''(En inglés)'' PMID 12678870</ref> lo cual da lugar a una pérdida de fuerza de la pared celular y, por consiguiente, a la lisis de la célula, incapaz ahora de resistir la elevada [[presión osmótica]]. En la figura se puede apreciar una molécula de penicilina unida a su diana, la [[transpeptidasa]] de la bacteria ''Streptomyces'' R61 (la proteína se muestra en un formato de cintas y la penicilina en un formato de esferas y barras). También se utilizan otro tipo de toxicidades selectivas mediante antibióticos que aprovechan las diferencias presentes en la estructura de los ribosomas o en la síntesis de [[ácidos grasos]]. El [[diseño de fármaco]]s se ve muy facilitado en estos casos en los que la enzima diana es esencial para la supervivencia del patógeno y no está presente o es muy diferente en [[Homo sapiens|humano]]s.<ref name="Katz" />

=== Control metabólico ===
Los inhibidores enzimáticos son también importantes a nivel del control metabólico. Muchas de las [[ruta metabólica|rutas metabólicas]] que tienen lugar en la célula son inhibidas por [[metabolómica|metabolitos]] que controlan la [[actividad enzimática]] mediante procesos de [[regulación alostérica]] o inhibición por sustrato. A modo de ejemplo cabe destacar la regulación alostérica de la [[glucólisis]]. Esta ruta catabólica consume [[glucosa]] y produce [[Adenosín trifosfato|ATP]], [[NADH]] y [[piruvato]]. Una de las etapas clave en la regulación de la glucólisis es la reacción catalizada por la [[fosfofructoquinasa]]-1 (PFK1). Cuando los niveles de ATP aumentan, el ATP se une a un sitio alostérico de la PFK1, con lo que se reduce la actividad de la enzima, la glucólisis se inhibe y los niveles de ATP se reducen de nuevo. Este control por [[retroalimentación]] negativa (''feedback'' negativo) ayuda a mantener los niveles de ATP constantes en la célula. Sin embargo, las rutas metabólicas no están únicamente reguladas por medio de la inhibición, la activación enzimática es igualmente importante. La enzima PFK1 presenta activadores alostéricos, como son la [[fructosa 2,6-bifosfato]] y el [[ADP]].<ref>Okar DA, Lange AJ. ''Fructose-2,6-bisphosphate and control of carbohydrate metabolism in eukaryotes.'' ''Biofactors''. 1999;10(1):1–14. ''(En inglés)''</ref>

La inhibición enzimática fisiológica también puede ser producida por inhibidores proteicos específicos. Este mecanismo se puede observar en el [[páncreas]], donde se sintetizan multitud de precursores de enzimas digestivas denominadas [[zimógeno]]s. Muchos de ellos son activados por la [[tripsina]], una [[proteasa]], por lo que es muy importante inhibir la actividad de la tripsina en el páncreas con el fin de prevenir fenómenos de autodigestión. Uno de los mecanismos para mantener la tripsina inactiva es la producción de un potente y específico inhibidor de tripsina en el páncreas. Este inhibidor se une con una alta afinidad a la tripsina, previniendo así su actividad.<ref>Nicholas Price, Lewis Stevens, ''Fundamentals of Enzymology'', [[Oxford University Press]], (1999). ''(En inglés)'' {{ISBN|0-19-850229-X}}</ref> Aunque el inhibidor de tripsina es una proteína, no es [[hidrólisis|hidrolizado]] por la propia tripsina, ya que elimina las moléculas de [[agua]] de su centro activo y desestabiliza el estado de transición.<ref>Smyth TP. ''Substrate variants versus transition state analogues as noncovalent reversible enzyme inhibitors.'' Bioorg Med Chem. 2004 Aug 1;12(15):4081–8. ''(En inglés)'' PMID 15246086</ref> Otros ejemplos de inhibidores enzimáticos fisiológicos son el inhibidor [[barstar]], cuya función es inhibir la actividad de una [[ribonucleasa]] bacteriana denominada [[barnasa]],<ref>Hartley RW. ''Barnase and barstar: two small proteins to fold and fit together.'' Trends Biochem Sci. 1989 Nov;14(11):450–4. ''(En inglés)'' PMID 2696173</ref> y los inhibidores de las [[fosfatasa|protein-fosfatasas]].<ref>Oliver CJ, Shenolikar S. [http://www.bioscience.org/1998/v3/d/oliver/list.htm ''Physiologic importance of protein phosphatase inhibitors.''] Front Biosci. 1998 Sep 1;3:D961–72. ''(En inglés)'' PMID 9727084</ref>

=== Inhibidores artificiales ===
[[Archivo:3 types of lentil.jpg|thumb|300px|right|Con el fin de disuadir a los [[depredación|depredadores]] de [[semilla]]s, las [[legumbre]]s incorporan [[Inhibidor de tripsina|inhibidores de tripsina]], que interfieren con la [[digestión]].]]

==== Inhibidores de la acetilcolinesterasa ====
La [[acetilcolinesterasa]] (AChE) es una enzima que se encuentra en los animales, desde los [[insecto]]s hasta los [[humano]]s. Es esencial en la actividad que desempeñan las [[neurona]]s, ya que su función consiste en la ruptura del [[neurotransmisor]] [[acetilcolina]] en sus constituyentes, [[acetato]] y [[colina (química)|colina]].<ref>{{cita publicación|apellido=Pauling|nombre=Lynus|título=Molecular Architecture and Biological Reactions|publicación=Chemical Engineering News|año=1946|volumen=24|páginas=1375|idioma=inglés |url=http://sgreports.nlm.nih.gov/ps/access/MMBBRM.pdf}}</ref><ref>{{cita libro|apellido=Fersht|nombre=Alan|título=Enzyme structure and mechanism|año=1985|editor=W.H. Freeman|ubicación=San Francisco|isbn=ISBN 0-7167-1614-3|páginas=14|idioma=inglés}}</ref> Es un caso único entre los neurotransmisores, ya que la mayoría de ellos, como la [[serotonina]], la [[dopamina]] o la [[noradrenalina]], son reabsorbidos en la brecha sináptica. Existe un amplio número de inhibidores de la AChE que son utilizados tanto en el campo de la [[medicina]] como en el campo de la [[agricultura]]. Algunos de estos inhibidores son reversibles, como el [[edrofonio]], la [[fisostigmina]], y la [[neostigmina]],<ref name="Rang156">{{cita libro |autor=Rang, H. P. |título=Pharmacology |editorial=Churchill Livingstone |ubicación=Edinburgh |año=2003 |página=156 |isbn=0-443-07145-4 |oclc= |doi=|idioma=inglés}}</ref> los cuales son utilizados en el tratamiento de la ''[[miastenia gravis]]'' y en la aplicación de [[anestesia]]. Los [[pesticida]]s del tipo [[carbamato]] son otro ejemplo de inhibidores reversibles de la AChE. Como ejemplo de inhibidores irreversibles de la AChE cabe destacar los [[insecticida]]s [[organofosforado]]s, como el [[malathion]], el [[paratión]] y el [[clorpirifós]].<ref name="Rang156"/>

==== Herbicidas ====
El [[glifosato]] es un [[herbicida]] no selectivo de amplio espectro, desarrollado para la eliminación de [[hierba]]s y [[arbusto]]s, en especial de aquellos de naturaleza perenne. Es absorbido por las [[hoja]]s y no por las [[raíz (botánica)|raíces]]. Se puede aplicar a las hojas, inyectarse a troncos y tallos, o asperjarse a tocones como herbicida forestal. La aplicación de glifosato mata las plantas debido a que suprime su capacidad de generar [[aminoácidos]] aromáticos. Su modo de acción se basa en la inhibición de la [[enzima]] 5-enolpiruvil-siquimato-3-fosfato sintetasa (EPSPS), enzima responsable de la síntesis de los aminoácidos aromáticos [[fenilalanina]], [[tirosina]] y [[triptófano]]. Esta ruta bioquímica no se encuentra presente en animales pero es consumo en humanos.<ref>{{citation | authors= Steinrücken HC, Amrhein N | year=1980 | title= The herbicide glyphosate is a potent inhibitor of 5-enolpyruvyl-shikimic acid-3-phosphate synthase | journal= Biochem Biophys Res Commun | volume=94 | pages=1207–1212 | pmid= 7396959 | doi=10.1016/0006-291X(80)90547-1}}.</ref>

==== Desinfectantes ====
El [[triclosán]] es un potente [[agente antibacteriano]] y [[fungicida]], actuando como biocida a nivel de diversas dianas en el [[citoplasma]] y la [[membrana celular]].<ref name="pmid15073159">{{cita publicación |autor=Russell AD |título=Whither triclosan? |publicación=J. Antimicrob. Chemother. |volumen=53 |número=5 |páginas=693–5 |año=2004 |pmid=15073159 |doi=10.1093/jac/dkh171}}</ref> No obstante, a bajas concentraciones, el triclosán actúa como agente bacteriostático principalmente a nivel de la inhibición de la [[síntesis de ácidos grasos]]. El triclosán se une a la [[proteína transportadora enoil‐acil reductasa]] (ENR), codificada por el [[gen]] FabI. Esta unión aumenta la afinidad de la [[enzima]] por el [[nicotinamida adenina dinucleótido|NAD<sup>+</sup>]], lo cual desemboca en la formación de un complejo ternario estable de ENR-NAD<sup>+</sup>-triclosán incapaz de participar en la síntesis de ácidos grasos (moléculas imprescindibles en la construcción y mantenimiento de las membranas celulares). El [[ser humano]] no posee la enzima ENR, de modo que no se ve afectado por el triclosán.<ref name="pmid15073159" />

=== Venenos naturales ===
Tanto algunos animales como algunas plantas son capaces de sintetizar una amplia gama de sustancias [[veneno]]sas de diverso origen: [[metabolito secundario|metabolitos secundarios]], [[péptido]]s y [[proteína]]s, que pueden actuar como inhibidores enzimáticos. Las toxinas naturales suelen ser pequeñas moléculas orgánicas con tanta diversidad que probablemente existan inhibidores para la mayoría de los procesos metabólicos.<ref>Tan G, Gyllenhaal C, Soejarto DD. ''Biodiversity as a source of anticancer drugs.'' Curr Drug Targets. 2006 Mar;7(3):265-77. ''(En inglés)'' PMID 16515527</ref> Dicha inhibición puede producirse a diferentes niveles en la célula: inhibición de receptores de membrana, de canales iónicos o de proteínas estructurales. Por ejemplo, el [[paclitaxel]] (taxol), una molécula orgánica obtenida del [[Taxus|tejo]] (''Taxus''), se une con una elevada afinidad a los dímeros de [[tubulina]], impidiendo así el proceso de polimerización de los [[microtúbulo]]s, crucial, entre otras cosas, en la [[división celular]].<ref>Abal M, Andreu JM, Barasoain I. ''Taxanes: microtubule and centrosome targets, and cell cycle dependent mechanisms of action.'' Curr Cancer Drug Targets. 2003 Jun;3(3):193–203. ''(En inglés)'' PMID 12769688</ref>

Muchos de estos venenos naturales actúan como [[neurotoxina]]s capaces de causar [[parálisis]] que pueden llevar a la muerte, pudiendo ser utilizados como estrategia defensiva frente a los depredadores o como sistema de caza en la captura de presas. Algunos de estos inhibidores naturales, a pesar de sus características tóxicas, son muy valorados por sus potenciales usos terapéuticos cuando son administrados en dosis adecuadas.<ref>Hostettmann K, Borloz A, Urbain A, Marston A, ''Natural Product Inhibitors of Acetylcholinesterase'' Current Organic Chemistry, 2006 May;10(8):825–47. ''(En inglés)''</ref> Como ejemplo de neurotoxina cabe destacar los [[glicoalcaloide]]s, obtenidos a partir de las plantas pertenecientes a la familia [[Solanaceae]] (entre las que se incluyen la [[patata]], el [[tomate]] y la [[berenjena]]), que son inhibidores de la [[acetilcolinesterasa]]. La inhibición de esta enzima causa un aumento descontrolado de los niveles del neurotransmisor [[acetilcolina]], lo que conlleva parálisis muscular y muerte. La neurotoxicidad también puede ser el resultado de la inhibición de receptores, como en el caso de la [[atropina]], obtenida a partir de la especie ''[[Atropa belladonna]]'', que funciona como un antagonista competitivo de los [[receptor muscarínico|receptores muscarínicos]] de acetilcolina.<ref>DeFrates LJ, Hoehns JD, Sakornbut EL, Glascock DG, Tew AR. ''Antimuscarinic intoxication resulting from the ingestion of moonflower seeds.'' Ann Pharmacother. 2005 Jan;39(1):173-6. ''(En inglés)'' PMID 15572604</ref>

Aunque muchas de las toxinas naturales son metabolitos secundarios, algunas son péptidos o proteínas. Como ejemplo cabe destacar a la toxina peptídica alfa-amanitina, encontrada en los [[hongo]]s de la especie ''[[Amanita phalloides]]'', que es un potente inhibidor enzimático capaz de impedir la actividad de la [[ARN polimerasa II]] en la [[transcripción del ADN]].<ref>Vetter J. [http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6TCS-3SY99SJ-2&_coverDate=01%2F01%2F1998&_alid=466012554&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_qd=1&_cdi=5178&_sort=d&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=111a3dc15d4f4c675199692b1dafca68 ''Toxins of Amanita phalloides.''] {{Wayback|url=http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6TCS-3SY99SJ-2&_coverDate=01%2F01%2F1998&_alid=466012554&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_qd=1&_cdi=5178&_sort=d&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=111a3dc15d4f4c675199692b1dafca68 |date=20090512110624 }} Toxicon. 1998 Jan;36(1):13–24. ''(En inglés)'' PMID 9604278</ref> Otra toxina peptídica es la [[microcistina]], encontrada en ciertas [[alga]]s y capaz de inhibir ciertas [[fosfatasa|protein-fosfatasas]].<ref>Holmes CF, Maynes JT, Perreault KR, Dawson JF, James MN. ''Molecular enzymology underlying regulation of protein phosphatase-1 by natural toxins.'' Curr Med Chem. 2002 Nov;9(22):1981–9. ''(En inglés)'' PMID 12369866</ref> Esta toxina puede contaminar las reservas de agua si las algas que la producen alcanzan determinados niveles de concentración. Se ha demostrado su alto potencial carcinogénico y su capacidad de causar hemorragia hepática aguda y muerte tras una exposición a altas dosis.<ref>Bischoff K. ''The toxicology of microcystin-LR: occurrence, toxicokinetics, toxicodynamics, diagnosis and treatment.'' Vet Hum Toxicol. 2001 Oct;43(5):294-7. ''(En inglés)'' PMID 11577938</ref>

Las proteínas también pueden llegar a ser venenos naturales, como es el caso del [[inhibidor de tripsina]] (discutido anteriormente) encontrado en algunas [[legumbre]]s. Menos comunes son las enzimas tóxicas. Este tipo de enzimas actúan como inhibidores irreversibles de dianas enzimáticas que modifican químicamente sus sustratos enzimáticos. Un ejemplo es el [[ricino]], una proteína tóxica extremadamente potente, que se encuentra en la planta ''[[Ricinus communis]]''. Esta enzima es una [[glicosidasa]] que inactiva a los [[ribosoma]]s. Como el ricino es un inhibidor catalítico irreversible, esto permite que tan solo una molécula de ricino pueda matar una célula.<ref>Hartley MR, Lord JM. [http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6TCS-3SY99SJ-2&_coverDate=01%2F01%2F1998&_alid=466012554&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_qd=1&_cdi=5178&_sort=d&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=111a3dc15d4f4c675199692b1dafca68 ''Cytotoxic ribosome-inactivating lectins from plants.''] {{Wayback|url=http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6TCS-3SY99SJ-2&_coverDate=01%2F01%2F1998&_alid=466012554&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_qd=1&_cdi=5178&_sort=d&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=111a3dc15d4f4c675199692b1dafca68 |date=20090512110624 }} Biochim Biophys Acta. 2004 Sep 1;1701(1–2):1–14. ''(En inglés)'' PMID 15450171</ref>