ΠαντρεύτηκεΑπό το 2003 μέχρι το 2021 ήταν παντρεμένη με τον πρώην ποδοσφαιριστή [[Ντέμης Νικολαΐδης|Ντέμη Νικολαΐδη]]. στις 17 Ιουνίου 2003, με τον οποίοΑπέκτησαν απέκτησεμαζί μία κόρη, τη Μελίνα (γενν. 8 Φεβρουαρίου 2004) και έναν γιο, τον Γιώργο (γενν. 21 Αυγούστου 2007). Ανακοίνωσαν το διαζύγιο τους στις 15 Ιουλίου 2021.<ref>{{Cite news|url=https://www.huffingtonpost.gr/entry/chorizoen-e-despoina-vande-ki-o-ntemes-nikolaides-meta-apo-18-chronia-yamoe_gr_60efef33e4b00ef8761929f5 |title=Χωρίζουν η Δέσποινα Βανδή κι ο Ντέμης Νικολαΐδης μετά από 18 χρόνια γάμου |work=huffpost.gr |date=2021-07-15 |accessdate=2021-07-15}}</ref>
Το 2021 έγινε γνωστή η σχέση της με τον ηθοποιό [[Βασίλης Μπισμπίκης|Βασίλη Μπισμπίκη]].
